Bezpośrednio działające antykoagulanty: wskazania i przeciwwskazania. Przegląd funduszy

Leki przeciwzakrzepowe są jedną z grup leków, które wpływają na układ krzepnięcia krwi, zapobiegając tworzeniu się skrzepów krwi w naczyniach krwionośnych. W zależności od mechanizmu działania leki te dzielą się zazwyczaj na dwie podgrupy: bezpośrednie i pośrednie antykoagulanty. Poniżej omawiamy pierwszą grupę antykoagulantów - bezpośrednią akcję.

Układ krzepnięcia krwi: podstawowa fizjologia

Koagulacja krwi jest połączeniem procesów fizjologicznych i biochemicznych, mających na celu powstrzymanie krwawienia, które rozpoczęło się wcześniej. Jest to reakcja ochronna organizmu, zapobiegająca masywnej utracie krwi.

Koagulacja krwi przebiega w 2 etapach:

• pierwotna hemostaza;
• koagulacja enzymatyczna.

Pierwotna hemostaza

W złożony proces fizjologiczny zaangażowane są trzy struktury: ściana naczyniowa, centralny układ nerwowy i płytki krwi. Kiedy ściana naczynia jest uszkodzona i zaczyna się krwawienie, mięśnie gładkie znajdujące się w niej wokół miejsca perforacji są ściskane, a naczynia kurczą się. Natura tego zdarzenia jest odruchowa, to znaczy pojawia się mimowolnie, po odpowiednim sygnale układu nerwowego.

Następnym krokiem jest przywieranie (przyklejanie) płytek do miejsca uszkodzenia ściany naczyniowej i agregacja (łączenie) między nimi. Po 2-3 minutach krwawienie ustaje, ponieważ miejsce urazu jest zatkane zakrzepem krwi. Jednak ten zakrzep jest nadal luźny, a osocze krwi w miejscu urazu jest wciąż płynne, więc w pewnych warunkach krwawienie może rozwijać się z nową siłą. Istotą następnej fazy pierwotnej hemostazy jest to, że płytki krwi podlegają serii metamorfoz, w wyniku czego uwalniane są z nich 3 czynniki krzepnięcia: ich interakcja prowadzi do pojawienia się trombiny i rozpoczyna szereg reakcji chemicznych - enzymatycznej koagulacji.

Koagulacja enzymatyczna

Gdy ślady trombiny pojawiają się w obszarze uszkodzenia ściany naczynia, rozpoczyna się kaskada reakcji interakcji czynników krzepnięcia tkanki z wyzwalaczami krwi, pojawia się inny czynnik - tromboplastyna, która oddziałuje ze specjalną substancją protrombiny, tworząc aktywną trombinę. Reakcja ta występuje również przy udziale soli wapniowych, trombina oddziałuje z fibrynogenem i powstaje fibryna, która jest substancją nierozpuszczalną - wytrącają się jej włókna.

Następnym etapem jest kompresja lub retrakcja skrzepu krwi, który osiąga się przez zagęszczenie, ściskanie go, co powoduje oddzielenie przezroczystej, płynnej surowicy.
Ostatnim etapem jest rozpuszczenie lub rozpad wcześniej utworzonego skrzepliny. Podczas tego procesu wiele substancji wchodzi w interakcje ze sobą, a wynikiem jest pojawienie się we krwi enzymu fibrynolizyny, niszczenie włókna fibryny i przekształcenie go w fibrynogen.
Należy zauważyć, że część substancji zaangażowanych w procesy krzepnięcia powstaje w wątrobie z bezpośrednim udziałem witaminy K: niedobór tej witaminy prowadzi do zakłócenia procesów koagulacji.

Wskazania i przeciwwskazania do stosowania bezpośrednio działających antykoagulantów

Używaj narkotyków z tej grupy w następujących sytuacjach:

• aby zapobiec tworzeniu się skrzepów krwi lub ograniczyć ich lokalizację podczas różnych interwencji chirurgicznych, w szczególności na serce i naczynia krwionośne;
• w przypadku postępującej dusznicy bolesnej i ostrego zawału mięśnia sercowego;
• z zatorami i zakrzepicą żył głębokich i tętnic obwodowych, naczyń mózgowych, oczu, tętnic płucnych;
• z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym;
• w celu zapobiegania krzepnięciu krwi w szeregu badań laboratoryjnych;
• w celu utrzymania zmniejszonej krzepliwości krwi podczas hemodializy lub obejścia sercowo-płucnego.

Każdy z bezpośrednio działających antykoagulantów ma swoje przeciwwskazania do stosowania, głównie:

Zaleca się ostrożność przy przepisywaniu tych leków bardzo wyczerpanym pacjentom, w czasie ciąży, w ciągu pierwszych 3-8 dni po porodzie lub operacji, w przypadku wysokiego ciśnienia krwi.

Klasyfikacja bezpośrednich antykoagulantów

W zależności od cech struktury i mechanizmu działania, leki z tej grupy są podzielone na 3 podgrupy:

• niefrakcjonowane preparaty heparyny (heparyna);
• leki o niskiej masie cząsteczkowej heparyny (Nadroparyna, Enoxaparin, Dalteparin i inne);
• heparynoidy (sulodeksyd, polisiarczan pentosanu);
• bezpośrednie inhibitory trombiny - leki hirudynowe.

Niefrakcjonowane preparaty heparyny

Głównym przedstawicielem tej klasy leków jest sama Heparyna.
Działanie przeciwzakrzepowe tego leku polega na zdolności jego łańcuchów do hamowania głównego enzymu krzepnięcia krwi, trombiny. Heparyna wiąże się z koenzymem - antytrombiną III, w wyniku której ta ostatnia wiąże się bardziej aktywnie z grupą czynników krzepnięcia osocza, zmniejszając ich aktywność. Wraz z wprowadzeniem heparyny w dużej dawce hamuje ona również konwersję fibrynogenu do fibryny.

Oprócz powyższych substancji ta substancja ma wiele innych skutków:

• spowalnia agregację i adhezję płytek krwi, leukocytów i czerwonych krwinek;
• zmniejsza stopień przepuszczalności naczyń;
• poprawia krążenie krwi w sąsiednich naczyniach, zabezpieczeniach;
• zmniejsza skurcz ściany naczynia.

Heparyna jest wytwarzana w postaci roztworu do wstrzykiwań (1 ml roztworu zawiera 5000 000 składnika aktywnego), jak również w postaci żelu i maści, do stosowania miejscowego.

Heparynę podaje się podskórnie, domięśniowo i dożylnie.

Lek działa szybko, ale, niestety, stosunkowo krótko - z pojedynczą iniekcją dożylną zaczyna działać prawie natychmiast, a efekt utrzymuje się przez 4-5 godzin. Po wprowadzeniu do mięśnia działanie rozwija się po pół godzinie i trwa do 6 godzin, podskórnie, po 45-60 minutach i do 8 godzin, odpowiednio.

Heparyna jest często przepisywana nie samodzielnie, ale w połączeniu z fibrynolitykami i lekami przeciwpłytkowymi.
Dawki są indywidualne i zależą od charakteru i ciężkości choroby, a także od jej objawów klinicznych i parametrów laboratoryjnych.

Działanie heparyny należy monitorować określając czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji APTT - co najmniej raz na 2 dni w pierwszym tygodniu leczenia, a następnie rzadziej - raz na 3 dni.

Ponieważ rozwój zespołu krwotocznego jest możliwy na tle wprowadzenia tego leku, powinien on być podawany tylko w warunkach szpitalnych pod stałym nadzorem personelu medycznego.
Oprócz krwotoków heparyna może powodować rozwój łysienia, małopłytkowości, hiper-aldosteronizm, hiperkaliemię i osteoporozę.

Preparaty heparyny do użytku lokalnego to Lioton, Linoven, Thrombophob i inne. Są one stosowane w profilaktyce, a także w kompleksowym leczeniu przewlekłej niewydolności żylnej: zapobiegają tworzeniu się skrzepów krwi w żyłach odpiszczelowych kończyn dolnych, a także zmniejszają obrzęk kończyn, eliminują ich nasilenie i zmniejszają nasilenie bólu.

Preparaty o niskiej zawartości heparyny molekularnej

Jest to nowa generacja leków o właściwościach heparyny, ale z wieloma korzystnymi cechami. Dzięki inaktywacji czynnika Xa istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszenia ryzyka powstania zakrzepów krwi, podczas gdy ich aktywność przeciwzakrzepowa jest mniej wyraźna, co oznacza, że ​​krwotok jest mniej prawdopodobny. Ponadto, heparyny drobnocząsteczkowe są lepiej absorbowane i trwają dłużej, to znaczy, aby osiągnąć efekt, potrzebna jest mniejsza dawka leku i mniejsza liczba iniekcji. Ponadto wyjątkowo rzadko powodują osteoporozę i małopłytkowość tylko w wyjątkowych przypadkach.

Głównymi przedstawicielami heparyn drobnocząstkowych są: Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Przyjrzyj się każdemu z nich bardziej szczegółowo.

Dalteparin (Fragmin)

Krzepnięcie krwi nieznacznie spowalnia. Hamuje agregację, praktycznie nie wpływa na przyczepność. Ponadto, w pewnym stopniu ma właściwości immunosupresyjne i przeciwzapalne.
Dostępne w postaci roztworu do wstrzykiwań.

Lek wstrzykuje się dożylnie lub podskórnie. Wstrzyknięcie domięśniowe jest zabronione. Dozowanie zgodnie ze schematem, w zależności od choroby i ciężkości pacjenta. Stosowanie dalteparyny może powodować obniżenie poziomu płytek we krwi, rozwój krwotoków, a także miejscowe i ogólne reakcje alergiczne.
Przeciwwskazania są podobne jak w przypadku innych leków z grupy bezpośrednio działających antykoagulantów (wymienionych powyżej).

Enoxaparin (Clexane, Novoparin, Flenox)

Szybko i całkowicie wchłaniany do krwi po podaniu podskórnym. Maksymalne stężenie odnotowano w ciągu 3-5 godzin. Okres półtrwania wynosi ponad 2 dni. Wydalony z moczem.

Dostępne w postaci roztworu do wstrzykiwań. Jest wstrzykiwany, co do zasady, podskórnie w okolicy ściany brzucha. Podawana dawka zależy od choroby.
Skutki uboczne są standardowe.
Nie należy stosować tego leku u pacjentów ze skłonnością do skurczu oskrzeli.

Nadroparyna (Fraxiparin)

Oprócz bezpośredniego działania przeciwzakrzepowego ma również właściwości immunosupresyjne, jak również przeciwzapalne. Ponadto obniża poziom β-lipoprotein i cholesterolu we krwi.
Po podaniu podskórnym wchłania się prawie całkowicie, maksymalne stężenie leku we krwi obserwuje się po 4-6 godzinach, okres półtrwania wynosi 3,5 godziny w dawce początkowej i 8-10 godzin po wielokrotnym podaniu nadroparyny.

Z reguły wstrzykuje się w włókno brzucha: podskórnie. Częstotliwość podawania wynosi 1-2 razy dziennie. W niektórych przypadkach stosuje się dożylną drogę podawania, pod kontrolą parametrów krzepnięcia krwi.
Dawkowanie przepisane w zależności od patologii.
Skutki uboczne i przeciwwskazania są podobne do efektów innych leków w tej grupie.

Bemiparin (Cybor)

Ma wyraźny antykoagulant i umiarkowany efekt krwotoczny.

Po podaniu podskórnym lek szybko i całkowicie wchłania się do krwi, a jego maksymalne stężenie obserwuje się po 2-3 godzinach. Okres półtrwania leku wynosi 5-6 godzin. Jeśli chodzi o metodę hodowli dzisiaj nie ma informacji.

Form release - roztwór do wstrzykiwań. Droga podania jest podskórna.
Dawki i czas trwania leczenia zależą od ciężkości choroby.
Skutki uboczne i przeciwwskazania wymieniono powyżej.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku z innymi lekami przeciwzakrzepowymi, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, ogólnoustrojowymi glukokortykoidami i dekstranem: wszystkie te leki nasilają działanie bemiparyny, która może powodować krwawienie.

Heparinoidy

Jest to grupa mukopolisacharydów pochodzenia półsyntetycznego, posiadająca właściwości heparyny.
Leki tej klasy działają wyłącznie na czynnik Xa, niezależnie od angiotensyny III. Mają działanie przeciwzakrzepowe, fibrynolityczne i obniżające stężenie lipidów.

Z reguły są one stosowane w leczeniu pacjentów z angiopatiami spowodowanymi podwyższonym poziomem glukozy we krwi: w przypadku cukrzycy. Ponadto są one stosowane w zapobieganiu zakrzepicy podczas hemodializy i podczas operacji chirurgicznych. Są również stosowane w ostrych, podostrych i przewlekłych chorobach o charakterze miażdżycowym, zakrzepowym i zakrzepowo-zatorowym. Wzmocnienie działania przeciwdławicowego leczenia pacjentów z dławicą piersiową (to jest zmniejszenie nasilenia bólu). Głównymi przedstawicielami tej grupy leków są sulodeksyna i polisiarczan pentozanu.

Sulodexin (Wessel Due F)

Dostępne w postaci kapsułek i roztworu do wstrzykiwań. Zaleca się podawanie domięśniowe przez 2-3 tygodnie, a następnie doustnie przez kolejne 30-40 dni. Przebieg leczenia jest 2 razy w roku i częściej.
Podczas przyjmowania leku możliwe są mdłości, wymioty, ból żołądka, krwiaki w miejscu wstrzyknięcia i reakcje alergiczne.
Przeciwwskazania są powszechne w przypadku leków heparynowych.

Polisiarczan pentozanu

Form release - powlekane tabletki i roztwór do wstrzykiwań.
Droga podawania i dawkowanie różnią się w zależności od charakterystyki choroby.
Po spożyciu są wchłaniane w małych ilościach: jego biodostępność wynosi tylko 10%, w przypadku podawania podskórnego lub domięśniowego, biodostępność ma tendencję do 100%. Maksymalne stężenie we krwi obserwuje się 1-2 godziny po spożyciu, okres półtrwania równy jest dniom lub dłużej.
Reszta leku jest podobna do innych leków z grupy antykoagulantów.

Preparaty Hirudina

Substancja wydzielana przez ślinianek ślinowych pijawki - hirudynę - jest podobna do leków heparynowych i ma właściwości przeciwzakrzepowe. Jego mechanizm działania polega na wiązaniu się bezpośrednio z trombiną i nieodwracalnie ją hamuje. Ma częściowy wpływ na inne czynniki krzepnięcia krwi.

Nie tak dawno temu opracowano preparaty oparte na hirudinie - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban, ale nie otrzymały one szerokiego zastosowania, dlatego też nie zgromadzono jeszcze żadnego doświadczenia klinicznego w ich stosowaniu.

Chcielibyśmy osobno powiedzieć o dwóch stosunkowo nowych lekach o działaniu antykoagulacyjnym - jest to fondaparynuks i rywaroksaban.

Fondaparynuks (Arixtra)

Ten lek ma działanie przeciwzakrzepowe poprzez selektywne hamowanie czynnika Xa. W organizmie fondaparynuks wiąże się z antytrombiną III i nasila neutralizację czynnika Xa o kilkaset razy. W wyniku tego proces krzepnięcia zostaje przerwany, trombina nie powstaje, dlatego nie mogą tworzyć się skrzepy krwi.

Szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu podskórnym. Po pojedynczym wstrzyknięciu leku jego maksymalne stężenie we krwi obserwuje się po 2,5 godzinach. We krwi wiąże się z antytrombiną II, która decyduje o jej działaniu.

Wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania wynosi od 17 do 21 godzin, w zależności od wieku pacjenta.

Dostępne w postaci roztworu do wstrzykiwań.

Droga podania jest podskórna lub dożylna. Domięśniowe nie ma zastosowania.

Dawkowanie leku zależy od rodzaju patologii.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają dostosowania dawki preparatu Arikstry w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z wyraźnym zmniejszeniem czynności wątroby lek jest stosowany bardzo ostrożnie.
Nie należy go stosować jednocześnie z lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia.

Rivaroxaban (Xarelto)

Lek ten wykazuje wysoką selektywność działania wobec czynnika Xa, który hamuje jego aktywność. Charakteryzuje się wysoką biodostępnością (80-100%) przy przyjmowaniu doustnym (to znaczy jest dobrze wchłaniany w przewodzie pokarmowym po podaniu doustnym).

Maksymalne stężenie rywaroksabanu we krwi obserwuje się w ciągu 2-4 godzin po pojedynczym spożyciu.

Wydalony z ciała na pół z moczem, połowa z masami kałowymi. Okres półtrwania wynosi 5-9 do 11-13 godzin, w zależności od wieku pacjenta.

Uwalnianie form - pigułki.
Jest połykany, niezależnie od posiłku. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych o bezpośrednim działaniu, dawka leku zmienia się w zależności od rodzaju choroby i jej nasilenia.

Przyjmowanie rywaroksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących leczenie niektórymi lekami przeciwgrzybiczymi lub HIV, ponieważ mogą one zwiększać stężenie leku Xarelto we krwi, co może powodować krwawienie.

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek wymagają dostosowania dawki rywaroksabanu.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny być niezawodnie chronione przed ciążą w okresie leczenia tym lekiem.

Jak widać, współczesny przemysł farmakologiczny oferuje duży wybór bezpośrednio działających leków przeciwzakrzepowych. W żadnym przypadku, oczywiście, nie można samoleczenia, wszystkie leki, ich dawkowanie i czas trwania są określane tylko przez lekarza, w zależności od ciężkości choroby, wieku pacjenta i innych istotnych czynników.

Z którym lekarzem się skontaktować

Bezpośrednie leki przeciwzakrzepowe są przepisywane przez kardiologa, flebologa, angiologa lub chirurga naczyniowego, a także specjalistę od hemodializy (nefrologa) i hematologa.

Niefrakcjonowane leki heparynowe

Heparyna niefrakcjonowana (standard) jest lekiem, który pośrednio (poprzez interakcję z antytrombiną III) hamuje główny enzym układu krzepnięcia krwi i inne czynniki krzepnięcia krwi, co prowadzi do działania przeciwzakrzepowego i przeciwzakrzepowego.

U ludzi endogenną heparynę można znaleźć w płucach, błonie śluzowej jelit i mięśniach. Zgodnie ze strukturą heparyna jest mieszaniną frakcji glikozoaminoglikanów składających się z reszt sulfatowych D-glukozaminy i kwasu D-glukuronowego o masie cząsteczkowej od 2000 do 50 000 daltonów.

Do użytku medycznego błony śluzowe jelit świń i płuc bydła wytwarzają niefrakcjonowaną (standardową) heparynę o średniej masie cząsteczkowej 12 000-16 000 daltonów, która jest stosowana do wytwarzania leków, które zapewniają układowy (roztwór heparyny) i miejscowy (maść heparynowa, Lioton 1000, Trombless).

Mechanizm działania przeciwzakrzepowego i przeciwzakrzepowego niefrakcjonowanej (standardowej) heparyny jest realizowany poprzez zdolność leku do pośredniego hamowania głównego enzymu układu krzepnięcia krwi, trombiny i innych czynników krzepnięcia krwi.

Proces ten zachodzi w wyniku oddziaływania niefrakcjonowanej (standardowej) heparyny z antytrombiną III, co prowadzi do zmiany konfiguracji tego ostatniego. W rezultacie przyspiesza się oddziaływanie antytrombiny III z aktywnymi centrami takich czynników układu krzepnięcia krwi jak IXa, Xla, XIIa, Xa, kalikreina, trombina, która prowadzi do ich inaktywacji.

Ale jeśli, na przykład, hamowanie czynnika Xa, wystarczające jest oddziaływanie niefrakcjonowanej (standardowej) heparyny z samą antytrombiną III, to inaktywacja trombiny wymaga utworzenia wiązania między cząsteczką leku a antytrombiną III, jak również samej trombiny, co jest możliwe, jeśli występuje niefrakcjonowany (standardowy ) heparyna zawiera co najmniej 18 reszt pentasacharydowych.

W niefrakcjonowanej (standardowej) heparynie stosunek aktywności wobec czynnika Xa (przeciwpłytkowego) i aktywności względem czynnika IIa (antykoagulant) wynosi 1: 1.

Inne skutki niefrakcjonowanej (standardowej) heparyny:

• Hamowanie konwersji fibrynogenu na fibrynę (w dużych dawkach).
• Inaktywacja czynnika von Willebranda, który ma efekt proagregacyjny.
• Hamowanie aktywności hialuronidazy.
• Działanie obniżające poziom lipidów.

Niefrakcjonowana (standardowa) heparyna działa szybko, ale krótko. Po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym zahamowanie krzepnięcia krwi zaczyna się niemal natychmiast i trwa 4-5 h. Ponadto wiadomo, że tylko jedna trzecia cząsteczki leku ma wysokie powinowactwo do antytrombiny III, dzięki czemu uzyskuje się działanie przeciwzakrzepowe leku. Reszta cząsteczki ma niską aktywność antykoagulacyjną, ale powoduje wysokie ryzyko krwawienia.

Po dożylnym podaniu bolusa, heparyna niefrakcjonowana (standardowa) rozwija się natychmiast. Po podaniu s / c biodostępność leku waha się od 10 do 40% i zaczyna działać po około 20-30 minutach. Maksymalne stężenie leku we krwi osiąga się w ciągu 2-4 godzin, a okres półtrwania po podaniu bolusa IV wynosi około 30-150 minut. (średnio 60 min.). Okres półtrwania po wstrzyknięciu s / c wynosi 60-120 minut (średnio 90 minut). Lek jest wydalany przez nerki głównie w postaci metabolitów.

• Zawał mięśnia sercowego.
• Niestabilna dławica piersiowa.
• Przygotowanie do operacji na sercu i naczyniach krwionośnych.
• Profilaktyka i leczenie zakrzepowo-zatorowej żył głębokich i zatorowości płucnej.
• Zapobieganie i leczenie powikłań zakrzepowych w obecności mechanicznych sztucznych zastawek serca.
• Zapobieganie powikłaniom zakrzepowym podczas manipulacji w świetle naczyń krwionośnych, hemodializie, krążeniu pozaustrojowym.

• Nadwrażliwość.
• Hemofilia.
• Skaza krwotoczna.
• Krwawienie z dowolnej lokalizacji.
• Złośliwe nadciśnienie tętnicze.
• Wrzód trawienny i wrzód dwunastnicy.
• Podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia.
• Nowotwory złośliwe w wątrobie.
• Niewydolność nerek.
• Cukrzyca.
• Operacje na mózgu i rdzeniu kręgowym.
• Podejrzenie krwotoku śródczaszkowego.
• Trombocytopenia immunologiczna (w historii).

• Z układu krzepnięcia krwi:
  • Krwawienie w miejscu wstrzyknięcia.
  • Krwawienie z ran chirurgicznych.
  • Krwawienie z przewodu pokarmowego.
  • Hematuria.
  • Małopłytkowość.
• Reakcje alergiczne:
  • Rumień.
• Reakcje dermatologiczne:
  • Łysienie (przy długotrwałym stosowaniu).
• Z układu mięśniowo-szkieletowego:
  • Osteoporoza
  • Spontaniczne złamania.

Podczas leczenia niefrakcjonowaną (standardową) heparyną konieczne jest kontrolowanie parametrów krzepnięcia krwi.

Ze względu na ryzyko krwiaków niefrakcjonowanej (standardowej) heparyny nie można podawać domięśniowo. Leku nie należy stosować na otwarte rany i błony śluzowe.

Stosowanie w czasie ciąży jest możliwe tylko pod ścisłym wskazaniem, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Według wskazań możliwe jest stosowanie niefrakcjonowanej (standardowej) heparyny podczas laktacji.

Skuteczność heparyny niefrakcjonowanej (standardowej) wzrasta przy równoczesnym stosowaniu z innymi antykoagulantami, lekami przeciwpłytkowymi i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Alkaloidy sporyszu, tyroksyna, tetracyklina, leki przeciwhistaminowe i nikotyna zmniejszają skuteczność niefrakcjonowanej (standardowej) heparyny.

Leki przeciwzakrzepowe: mechanizm działania leków, wskazania i przeciwwskazania do stosowania

Według statystyk, różne powikłania zakrzepowo-zatorowe (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) zajmują jedno z czołowych miejsc w strukturze umieralności w Rosji. W medycynie antykoagulanty są stosowane w leczeniu takich schorzeń - substancji, które zapobiegają tworzeniu się cienkich włókien fibryny pod wpływem czynników krzepnięcia, hamują wzrost już powstałego skrzepliny krwi i zwiększają aktywność wewnętrznych enzymów fibrynolitycznych (mających na celu resorpcję skrzepów krwi).

Obecnie klasyfikacja antykoagulantów opiera się na punktach zastosowania ich działania w organizmie. Są narkotyki:

• Bezpośrednie działanie (np. Heparyna). Działaj szybko, ich działanie wiąże się z bezpośrednim wpływem na układ krzepnięcia krwi poprzez tworzenie kompleksów o różnych czynnikach krzepnięcia i hamowanie trzech faz krzepnięcia.
• Pośrednie działanie (antagoniści witaminy K). Działają przez długi czas, ale po okresie utajonym ("niemym") zatrzymują aktywację enzymu zaangażowanego w konwersję witaminy K, zatrzymując w ten sposób wytwarzanie zależnych od witaminy czynników krzepnięcia osocza (II, VII, IX, X).

Niefrakcjonowana heparyna (UFH) jest naturalną substancją pochodzącą z narządów zwierząt domowych. Jego mechanizm działania opiera się na zdolności wiązania się z antytrombiną, a tym samym zwiększa jej zdolność do dezaktywacji czynników krzepnięcia IIa, IXa, Xa, Xla, XIIa. Trombina (czynnik IIa) jest szczególnie wrażliwa na działanie kompleksu heparyna-antytrombina.

Działanie heparyny prowadzi się wyłącznie przy podawaniu pozajelitowym: po podaniu dożylnym aktywność jest natychmiast widoczna, gdy podaje się ją podskórnie, po 20-60 minutach z biodostępnością 10-40% (to znaczy, tylko ten procent substancji osiąga krążenie ogólnoustrojowe). Ze względu na fakt, że niefrakcjonowana heparyna wiąże się z białkami osocza, lek ten często wykazuje nieprzewidywalny efekt przeciwzakrzepowy. Aby uzyskać i utrzymać niezbędne stężenie terapeutyczne heparyny we krwi, konieczne jest jej stałe podawanie dożylne lub regularne wstrzyknięcia podskórne, biorąc pod uwagę biodostępność. Aby kontrolować leczenie, konieczne jest określenie aktywowanego czasu częściowej tromboplastyny ​​(APTT), którego wskaźniki powinny pozostać w zakresie 1,5-2,3 wartości kontrolnej.

Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) to heparyna niefrakcjonowana chemicznie lub enzymatycznie. Mechanizm działania jest podobny do UFG, ale LMWH jest znacznie bardziej aktywny wobec czynnika krzepnięcia Xa niż trombiny. Po podaniu dożylnym maksymalna aktywność pojawia się po 5 minutach, podskórnie - po 3-4 godzinach z biodostępnością większą niż 90%, aby utrzymać stabilny poziom aktywności przeciwzakrzepowej w osoczu, w przeciwieństwie do UFH nie jest konieczne wykonywanie ciągłego wlewu dożylnego. Dawkowanie leku prowadzi się indywidualnie pod kontrolą aktywności krwi anty-Xa.

Fondaparynuks sodu jest lekiem, który selektywnie dezaktywuje czynnik krzepnięcia Xa. Biodostępność substancji po podaniu podskórnym wynosi 100%, a aktywność utrzymuje się przez 17-21 godzin, dlatego pojedyncze wstrzyknięcie podskórne jest wystarczające do uzyskania stężenia terapeutycznego.

Biwalirudyna jest substancją, która bezpośrednio hamuje aktywność trombiny, jedynego leku o podobnym działaniu zarejestrowanego do podawania pozajelitowego w Rosji. Jego działanie skierowane jest nie tylko do krążących we krwi trombiny, ale także do trombiny wewnątrz powstałego skrzepliny. Lek podaje się wyłącznie dożylnie, a czas jego działania wynosi tylko 25 minut. Zalecane dawki są stałe i nie wymagają monitorowania parametrów krzepnięcia krwi.

Sód heparyny (sól sodowa heparyny)

Treść

Rosyjska nazwa

Nazwa substancji łacińskiej Heparyna sodowa

Nazwa chemiczna

Mykopolisacharydowy ester kwasu polikterowego

Substancje z grupy farmakologicznej Sód heparyny

Klasyfikacja Nosologiczna (ICD-10)

Kod CAS

Charakterystyka substancji Heparyna sodowa

Bezpośrednie działanie przeciwzakrzepowe.

Otrzymany z płuc bydła lub błony śluzowej jelita cienkiego świni. Heparyna sodowa - bezpostaciowy proszek od białego do szaro-brązowego, bezwonny, higroskopijny. Rozpuszczalny w wodzie i roztworze soli, pH 1% roztworu wodnego 6-7,5. Praktycznie nierozpuszczalny w etanolu, acetonie, benzenie, chloroformie, eterze. Aktywność określa się metodą biologiczną według zdolności do wydłużania czasu krzepnięcia krwi i wyraża się w jednostkach działania.

Farmakologia

Wiąże się z antytrombiną III, powoduje zmiany konformacyjne w swojej cząsteczce i przyspiesza integrację antytrombiny III z proteazami serynowymi układu krzepnięcia; w wyniku tego trombina, blokowana jest aktywność enzymatyczna aktywowanych czynników IX, X, XI, XII, plazminy i kalikreiny.

Wiąże trombinę; Ta reakcja ma charakter elektrostatyczny iw dużej mierze zależy od długości cząsteczki heparyny; Tylko niewielka część cząsteczki heparyny ma powinowactwo wobec ATIII, który stanowi przede wszystkim swoje działanie przeciwkrzepliwe. Hamowanie trombiny przez antytrombinę jest procesem powolnym; tworzenie kompleksu heparynę ATIII jest znacznie przyspieszane przez bezpośrednie wiązanie heparyny gamma aminolizilovymi ATIII części cząsteczki i w wyniku współdziałania pomiędzy trombiny (za pośrednictwem seryny) i heparynę ATIII złożonej (przez argininę); Po zakończeniu hamowania heparyny reakcji trombiny jest uwalniany z kompleksu ATIII heparyny i mogą być ponownie wykorzystane przez organizm, a pozostałe kompleksy są usuwane systemu śródbłonka; Obniża lepkość krwi, zmniejsza przepuszczalność naczyń stymulowane przez bradykininę, histaminę i innych endogennych czynników, a tym samym zapobiega powstawaniu zastoju; specjalne receptory dla endogennych analogów heparyny znaleziono na powierzchni komórek śródbłonka; Heparyna jest zdolny zaadsorbowanych na powierzchni membrany oraz komórek śródbłonka naczyń krwionośnych, co zwiększa ich ładunek ujemny, która zapobiega adhezji i agregacji płytek krwi, erytrocytów, leukocytów; Cząsteczki heparyny o niskim powinowactwie do ATIII powodują hamowanie rozrostu mięśni gładkich, w tym. ze względu na hamowanie adhezji płytek do zahamowania uwalniania czynnika wzrostu tych komórek, hamowania aktywacji lipoproteiny lipazy nie hamować rozwoju miażdżycy tętnic; Heparyna wiąże się kilka składników układu dopełniacza i zmniejszenie ich aktywności, hamuje tworzenie się wspólnie limfocytów i immunoglobuliny wiąże histamina, serotonina - wszystko to prowadzi do efektu przeciw-alergiczne; wchodzi w interakcję z surfaktantem, zmniejszając jego aktywność w płucach; ma wpływ na układ hormonalny - hamuje nadmierną syntezą aldosteronu z kory nadnerczy wiąże epinefryny modulować odpowiedź jajników na hormonalnego, zwiększa aktywność PTH; w wyniku interakcji z enzymami mogą zwiększyć aktywność mózgu hydroksylazy tyrozynowej, pepsynogenu, polimerazy DNA i zmniejszenia aktywności ATPazy miozyny, kinazy pirogronianowej, polimerazy RNA, pepsyny.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym) zmniejsza ryzyko wystąpienia ostrej zakrzepicy tętnicy wieńcowej, zawału mięśnia sercowego i nagłej śmierci. Zmniejsza częstotliwość nawracających ataków serca i śmiertelności pacjentów po zawale mięśnia sercowego. W dużych dawkach jest skuteczny w zatorowości płucnej i zakrzepicy żylnej, w małych dawkach - w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, w tym. po operacji; z wprowadzeniem / we wprowadzaniu koagulacji krwi spowalnia prawie natychmiast, z / m - po 15-30 minutach, z s / c - po 40-60 minutach, po inhalacji, maksymalny efekt - po dniu; czas trwania efektu przeciwzakrzepowego, odpowiednio - 4-5 h, 6 h, 8 h, 1-2 tygodnie, efekt terapeutyczny - zapobieganie powstawaniu zakrzepów - trwa znacznie dłużej. Niedobór antytrombiny III w osoczu lub w miejscu zakrzepicy może ograniczać działanie przeciwzakrzepowe heparyny.

Najwyższą biodostępność odnotowano we wprowadzeniu; dostępność biologiczna jest słaba w przypadku iniekcji sc, C_max w osoczu osiąga się w ciągu 2-4 godzin; T_1/2 z osocza wynosi 1-2 h; w osoczu, głównie w stanie związanym z białkami; intensywnie uchwycone komórek śródbłonka i komórek jednojądrzastych układu makrofagów zatęża się w wątrobie i śledzionie. Tryb podawania przez drogi oddechowe jest pochłaniana przez makrofagi, komórki śródbłonka naczyń włosowatych, dużych naczyń krwionośnych i limfatycznych: Komórki te są głównym miejscem złoża heparyny, z którego uwalniane są powoli, utrzymując odpowiedni poziom w osoczu; poddaje się odsiarczanie pod wpływem N-desulfamidazy i heparynazy metabolizmu płytek krwi obejmuje heparynę w późniejszych etapach; Odszczepione cząsteczki są przekształcane przez endoglikozydazę nerkową w fragmenty o niskiej masie cząsteczkowej. Wydalanie następuje przez nerki w postaci metabolitów i tylko w dużych dawkach możliwe wydalanie w postaci niezmodyfikowanej. Nie przechodzi przez barierę łożyskową, nie jest wydzielany do mleka matki.

Po zastosowaniu miejscowym niewielka ilość heparyny jest absorbowana z powierzchni skóry do krążenia ogólnoustrojowego. C_max odnotowano we krwi po 8 godzinach od aplikacji.

Korzystanie z heparyny sodu

Pozajelitowe: niestabilna dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego; Powikłania zakrzepowo-zatorowe zawału serca, chirurgii serca i naczyń krwionośnych, zator płuc (w tym chorób żył obwodowych), zakrzepica tętnic wieńcowych, zakrzepica naczyń mózgowych i (zapobiegania i leczenia); DIC, profilaktyka i leczenie mikrozakrzepów i zaburzeń mikrokrążenia; zakrzepica żył głębokich; zakrzepica żył nerkowych; zespół hemolityczno-mocznicowy; migotania (w tym towarzyszy embolizacji) mitralnej choroby serca (zapobieganie tworzeniu skrzepu); bakteryjne zapalenie wsierdzia; kłębuszkowe zapalenie nerek; toczniowe zapalenie nerek. Zapobieganie krzepnięciu krwi, podczas metod pozaustrojowym (pozaustrojowego obiegu podczas operacji serca, hemosorbtion, hemodializa, dializy otrzewnowej, cytapheresis) Wymuszone diureza; mycie cewników żylnych.

Wierzch: migracji zapalenie żył (w tym przewlekłe choroby żylaków i wrzodów żylakowatych żył powierzchownych), zakrzepowe zapalenie żył, miejscowy obrzęk i infiltracji aseptycznym, powikłań po operacji chirurgicznej żył, krwiaka podskórnego (łącznie po flebektomia), uraz siniaki stawów, ścięgien, tkanki mięśniowej.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość; do podawania pozajelitowego, skazy krwotocznej: hemofilia, zapalenie naczyń, małopłytkowości (w tym historii wywołanej przez heparynę), krwawienie, białaczki, zwiększonej przepuszczalności naczyń, polipy, rak przewodu pokarmowego, wrzodziejące zapalenie jelita i zmian, z żylaków przełyku, ciężkie nadciśnienie niekontrolowanego, ostre bakteryjne zapalenie wsierdzia, urazy (zwłaszcza czaszkowo) niedawno poddany interwencji chirurgicznej dla oczu, mózgu i kręgosłupa, ciężką niewydolnością wątroby i / lub nerek.

Do użytku zewnętrznego: wrzodziejące-martwicze, ropne procesy na skórze, traumatyczne naruszenie integralności skóry.

Ograniczenia w korzystaniu z

Do użytku zewnętrznego: zwiększona skłonność do krwawień, małopłytkowość.

Stosuj podczas ciąży i laktacji

W czasie ciąży i podczas karmienia piersią jest możliwe tylko zgodnie ze ścisłymi wskazówkami.

Kategoria działania na płód przez FDA - C.

Skutki uboczne soli sodowej heparyny

Od układu nerwowego i narządów zmysłów: zawroty głowy, ból głowy.

Od strony układu sercowo-naczyniowego i krwi (tworzenie krwi, hemostaza): małopłytkowość (6% pacjentów) - wcześnie (2-4 dni leczenia) i późna (autoimmunologiczna), w rzadkich przypadkach z letalnym wynikiem; powikłania krwotoczne - krwawienie z przewodu pokarmowego lub dróg moczowych, krwotoki zaotrzewnowe w jajnikach, nadnercza (z rozwojem ostrej niewydolności kory nadnerczy).

Na części narządów przewodu pokarmowego: utrata apetytu, nudności, wymioty, biegunka, zwiększone poziomy aminotransferaz we krwi.

Reakcje alergiczne: przekrwienie skóry, gorączka lekowa, pokrzywka, wysypka, świąd, skurcz oskrzeli, reakcje anafilaktoidalne, wstrząs anafilaktyczny.

Inne: z długotrwałym stosowaniem - łysienie, osteoporoza, zwapnienie tkanek miękkich, hamowanie syntezy aldosteronu; reakcje iniekcji - podrażnienie, krwiak, ból po podaniu.

Po zastosowaniu miejscowym: zaczerwienienie skóry, reakcje alergiczne.

Interakcja

Skuteczność heparyny sodowej zwiększona kwas acetylosalicylowy, dekstran, fenylobutazon, ibuprofen, indometacyna, dipirydamol, hydroksychlorochina, warfaryna, dikumarol - zwiększone ryzyko krwawienia (w połączeniu należy zachować ostrożność) zmniejsza się - glikozydy nasercowe, tetracykliny, nikotyna, przeciwhistaminowe, zmiany - nikotyny kwas.

Jednoczesne stosowanie heparyny sodowej (w tym w postaci żelu) z pośrednimi antykoagulantami może powodować wydłużenie PT. Ryzyko krwawienia wzrasta w połączeniu z diklofenakiem i ketorolakiem po podaniu pozajelitowym (należy unikać podawania kombinacji, w tym heparyny w małych dawkach). Klopidogrel zwiększa ryzyko krwawienia.

Droga podania

Środki ostrożności Heparyna sodu

Konieczne jest stałe monitorowanie czasu krzepnięcia krwi; anulowanie powinno odbywać się stopniowo.

Po zastosowaniu zewnętrznym nie należy go stosować do otwartych ran lub błon śluzowych. Żel nie jest przepisywany jednocześnie z NSAID, tetracyklinami, lekami przeciwhistaminowymi.

Niefrakcjonowana heparyna (UFG)

Jakie jest ogólne miejsce UFG? UFG jest tradycyjnie jednym z głównych leków przeciwzakrzepowych. UFH jest heterogennym mukopolisacharydem, który ma złożony i wielowymiarowy wpływ na mechanizmy krzepnięcia i naczynia krwionośne. Główne efekty: interakcja z antytrombiną III i trombiną (znaną również jako czynnik krzepnięcia IIa), która prowadzi do zmniejszenia indukowanej trombiną agregacji płytek (wymagana w przypadku ACS, PCI, zakrzepicy żylnej).

Jaki jest mechanizm działania UFG? Skutki UFH zależą od dawki i obejmują:

· Wiązanie antytrombiny III z segmentem pentasacharydu UFH, co prowadzi do aktywacji antytrombiny, wiązania trombiny (pośrednie działanie antytrombiny). To z kolei prowadzi do zmniejszenia aktywacji i agregacji płytek krwi, zmniejszenia interakcji trombiny z fibrynogenem (i zmniejszenia tworzenia się fibryny);

· Jednocześnie - wiązanie trombiny z segmentem 13-sacharydowym UFH. Zmniejsza to aktywność trombiny (bezpośredni efekt antytrombiny), zmniejsza aktywację i agregację płytek krwi, zmniejsza interakcję trombiny z fibrynogenem;

· Kompleks heparyn-antytrombina blokuje czynniki krzepnięcia Xa, IXa i Xla;

· Aktywowana antytrombina hamuje wiele innych proteaz krzepnięcia.

Z powodu tych efektów UFG jest w stanie zapobiec pojawianiu się skrzepów krwi i ich wzrostowi.

Jakie są zalety i wady UFG? Podsumowano je w tabeli 24.

Tabela 24. Zalety i wady UFG

Uwaga: APTTV - czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji

Jakie dawki UFH są używane? Dawkowanie UFG przedstawione w tabeli 25.

Leki przeciwzakrzepowe: niezbędne leki

Powikłania spowodowane zakrzepicą naczyń krwionośnych - główną przyczyną śmierci w chorobach układu krążenia. Dlatego w nowoczesnej kardiologii duże znaczenie ma zapobieganie rozwojowi zakrzepicy i zatorowości (okluzji) naczyń krwionośnych. Koagulacja krwi w najprostszej postaci może być przedstawiona jako interakcja dwóch układów: płytek krwi (komórek odpowiedzialnych za tworzenie się skrzepu krwi) i białek rozpuszczonych w osoczu krwi - czynników krzepnięcia pod działaniem którego tworzy się fibryna. Powstały skrzep składa się z konglomeratu płytek krwi splątanych w nici fibryny.

Stosuje się dwie grupy leków, aby zapobiec tworzeniu się skrzepów krwi: leki przeciwpłytkowe i antykoagulanty. Leki przeciwpłytkowe hamują tworzenie się skrzepów płytek krwi. Leki przeciwzakrzepowe blokują reakcje enzymatyczne prowadzące do tworzenia fibryny.

W naszym artykule rozważymy główne grupy leków przeciwzakrzepowych, wskazania i przeciwwskazania do ich stosowania, działania niepożądane.

Klasyfikacja

W zależności od miejsca zastosowania rozróżnia się antykoagulanty o działaniu bezpośrednim i pośrednim. Bezpośrednie antykoagulanty hamują syntezę trombiny, hamują tworzenie się fibryny z fibrynogenu we krwi. Pośrednie antykoagulanty hamują tworzenie czynników krzepnięcia krwi w wątrobie.

Bezpośrednie koagulanty: heparyna i jej pochodne, bezpośrednie inhibitory trombiny, a także selektywne inhibitory czynnika Xa (jeden z czynników krzepnięcia krwi). Pośrednie antykoagulanty obejmują antagonistów witaminy K.

1. Antagoniści witaminy K:
   • Phenindione (fenilin);
   • Warfaryna (warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Heparyna i jej pochodne:
   • Heparyna;
   • Antytrombina III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
   • Nadroparyna (fraxiparin);
   • Parnaparyna (Fluxum);
   • Sulodeksyd (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Bezpośrednie inhibitory trombiny:
   • Biwalirudyna (angiko);
   • Eteksylan dabigatranu (Pradax).
4. Selektywne inhibitory czynnika Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparynuks (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

Antagoniści witaminy K.

Pośrednie antykoagulanty są podstawą do zapobiegania powikłaniom zakrzepowym. Ich forma tabletki może być długo stosowana w warunkach ambulatoryjnych. Wykazano, że stosowanie pośrednich antykoagulantów zmniejsza częstość występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych (zawał serca, udar) w migotaniu przedsionków i obecności sztucznej zastawki serca.

Obecnie nie stosuje się fenyliny ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Sincumar ma długi okres działania i gromadzi się w organizmie, więc jest rzadko stosowany z powodu trudności w kontrolowaniu terapii. Najczęstszym lekiem z grupy antagonistów witaminy K jest warfaryna.

Warfaryna różni się od innych pośrednich antykoagulantów wczesnym efektem (10-12 godzin po spożyciu) oraz szybkim zaprzestaniem działań niepożądanych przy niższych dawkach lub wycofaniem leku.

Mechanizm działania jest związany z antagonizmem tego leku i witaminy K. Witamina K bierze udział w syntezie pewnych czynników krzepnięcia krwi. Pod wpływem warfaryny proces ten zostaje zakłócony.

Warfaryna jest przepisywana w celu zapobiegania tworzeniu się i wzrostowi zakrzepów krwi żylnej. Jest stosowany w długotrwałej terapii migotania przedsionków oraz w obecności skrzepliny wewnątrzsercowej. W tych warunkach znacznie zwiększa się ryzyko ataków serca i udarów związanych z zablokowaniem naczyń krwionośnych z odłączonymi skrzepami. Zastosowanie warfaryny pomaga zapobiegać tym poważnym powikłaniom. Lek ten jest często stosowany po zawale mięśnia sercowego w celu zapobieżenia powtórnej inwazji wieńcowej.

Po zastosowaniu sztucznych zastawek serca przyjmowanie warfaryny jest konieczne przez co najmniej kilka lat po operacji. Jest to jedyny antykoagulant stosowany w zapobieganiu powstawania skrzepów krwi na sztucznych zastawkach serca. Ciągle przyjmowanie tego leku jest konieczne w przypadku niektórych trombofilii, w szczególności zespołu antyfosfolipidowego.

Warfaryna jest przepisywana na rozszerzone i przerostowe kardiomiopatie. Chorobie tej towarzyszy rozszerzanie się jam serca i / lub przerost jej ścian, co stwarza warunki do powstania skrzeplin wewnątrzsercowych.

Podczas leczenia warfaryną należy ocenić jej skuteczność i bezpieczeństwo, monitorując INR - międzynarodowy współczynnik znormalizowany. Wskaźnik ten szacowany jest co 4 - 8 tygodni przyjmowania. W kontekście leczenia INR powinien wynosić 2,0 - 3,0. Utrzymywanie normalnej wartości tego wskaźnika jest bardzo ważne dla zapobiegania krwawieniu, z jednej strony, i zwiększonej krzepliwości krwi, z drugiej strony.

Niektóre pokarmy i zioła nasilają działanie warfaryny i zwiększają ryzyko krwawienia. Są to żurawina, grejpfrut, czosnek, korzeń imbiru, ananas, kurkuma i inne. Osłabić działanie antykoagulacyjne substancji leczniczej zawartej w liściach kapusty, brukselki, kapusty pekińskiej, buraków, pietruszki, szpinaku, sałaty. Pacjenci przyjmujący warfarynę, nie można odmówić przyjęcia tych produktów, ale brać je regularnie w małych ilościach, aby zapobiec nagłym fluktuacjom leku we krwi.

Działania niepożądane obejmują krwawienie, niedokrwistość, miejscową zakrzepicę, krwiak. Aktywność układu nerwowego może zostać zakłócona przez rozwój zmęczenia, bólów głowy, zaburzeń smaku. Czasami występują nudności i wymioty, bóle brzucha, biegunka, zaburzenia czynności wątroby. W niektórych przypadkach skóra ulega uszkodzeniu, pojawia się fioletowy kolor palców, parestezje, zapalenie naczyń i chilliness kończyn. Reakcja alergiczna może rozwinąć się w postaci świądu, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego.

Warfaryna jest przeciwwskazana w ciąży. Nie należy go przepisywać na żadne schorzenia związane z zagrożeniem krwawieniem (uraz, operacja, owrzodzenie narządów wewnętrznych i skóry). Nie należy go stosować w przypadku tętniaków, zapalenia osierdzia, infekcyjnego zapalenia wsierdzia, ciężkiego nadciśnienia tętniczego. Przeciwwskazaniem jest niemożność odpowiedniej kontroli laboratoryjnej ze względu na niedostępność laboratorium lub cechy osobowości pacjenta (alkoholizm, brak organizacji, psychoza starcza itp.).

Heparyna

Jednym z głównych czynników zapobiegających krzepnięciu krwi jest antytrombina III. Niefrakcjonowana heparyna wiąże się z nią we krwi i kilkakrotnie zwiększa aktywność jej cząsteczek. W wyniku tego reakcje mające na celu tworzenie się skrzepów krwi w naczyniach są tłumione.

Heparynę stosuje się od ponad 30 lat. Poprzednio podawano go podskórnie. Obecnie uważa się, że niefrakcjonowaną heparynę należy podawać dożylnie, co ułatwia kontrolę bezpieczeństwa i skuteczności terapii. Do podawania podskórnego zaleca się heparyny drobnocząsteczkowe, które omówimy poniżej.

Heparyna jest najczęściej stosowana w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym w ostrym zawale mięśnia sercowego, w tym podczas trombolizy.

Kontrola laboratoryjna obejmuje określenie czasu krzepnięcia częściowej tromboplastyny. Na tle leczenia heparyną po 24-72 godzinach powinno być 1,5-2 razy więcej niż początkowe. Konieczne jest również kontrolowanie liczby płytek we krwi, aby nie umknąć rozwoju małopłytkowości. Zazwyczaj leczenie heparyną trwa od 3 do 5 dni ze stopniowym zmniejszaniem dawki i dalszym usuwaniem.

Heparyna może powodować zespół krwotoczny (krwawienie) i małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek we krwi). Przy długotrwałym stosowaniu leku w dużych dawkach prawdopodobny jest rozwój łysienia (łysienie), osteoporozy i hipoaldosteronizmu. W niektórych przypadkach występują reakcje alergiczne, jak również wzrost poziomu aminotransferazy alaninowej we krwi.

Heparyna jest przeciwwskazana w zespole krwotocznym i trombocytopenii, wrzodzie żołądka i dwunastnicy, krwawieniach z dróg moczowych, zapaleniu osierdzia i ostrym tętniaku serca.

Heparyny drobnocząsteczkowe

Dalteparyna, enoksaparyna, nadroparyna, parnaparyna, sulodeksyd, bemiparyna są otrzymywane z niefrakcjonowanej heparyny. Różnią się one od tych ostatnich mniejszym rozmiarem cząsteczki. Zwiększa to bezpieczeństwo leków. Działanie staje się dłuższe i bardziej przewidywalne, więc stosowanie heparyn drobnocząstkowych nie wymaga kontroli laboratoryjnej. Można go wykonać za pomocą stałych dawek - strzykawek.

Zaletą heparyn drobnocząstkowych jest ich skuteczność przy podawaniu podskórnym. Ponadto mają znacznie mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego obecnie pochodne heparyny wypierają heparynę z praktyki klinicznej.

Heparyny drobnocząsteczkowe stosuje się w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym podczas operacji chirurgicznych i zakrzepicy żył głębokich. Są one stosowane u pacjentów, którzy są w łóżku i mają wysokie ryzyko takich powikłań. Ponadto leki te są szeroko przepisywane w niestabilnej dławicy piersiowej i zawale mięśnia sercowego.

Przeciwwskazania i działania niepożądane tej grupy są takie same jak w przypadku heparyny. Jednak nasilenie i częstotliwość skutków ubocznych jest znacznie mniejsza.

Bezpośrednie inhibitory trombiny

Zgodnie z nazwą bezpośrednie inhibitory trombiny bezpośrednio inaktywują trombinę. Jednocześnie hamują aktywność płytek krwi. Stosowanie tych leków nie wymaga monitorowania laboratoryjnego.

Biwalirudynę podaje się dożylnie w ostrym zawale mięśnia sercowego, aby zapobiec powikłaniom zakrzepowo-zatorowym. W Rosji ten lek nie został jeszcze wykorzystany.

Dabigatran (pradaksa) jest środkiem tabletkowanym do zmniejszania ryzyka zakrzepicy. W przeciwieństwie do warfaryny nie wchodzi w interakcje z pożywieniem. Trwają badania nad tym lekiem ze stałą formą migotania przedsionków. Lek jest dopuszczony do stosowania w Rosji.

Selektywne inhibitory czynnika Xa

Fondaparynuks wiąże się z antytrombiną III. Taki kompleks intensywnie dezaktywuje czynnik X, zmniejszając intensywność tworzenia skrzepliny. Jest mianowany podskórnie w ostrym zespole wieńcowym i zakrzepicy żylnej, w tym zatorowości płucnej. Lek nie powoduje małopłytkowości i nie prowadzi do osteoporozy. Laboratoryjna kontrola jego bezpieczeństwa nie jest wymagana.

Fondaparynuks i biwalirudyna są szczególnie wskazane u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dzięki zmniejszeniu częstości zakrzepów krwi w tej grupie pacjentów, leki te znacznie poprawiają rokowanie choroby.

Fondaparynuks jest zalecany do stosowania w ostrym zawale mięśnia sercowego. Nie można go stosować tylko w przypadku plastyki naczyń, ponieważ zwiększa to ryzyko powstawania zakrzepów w cewnikach.

Badania kliniczne inhibitorów czynnika Xa w postaci tabletek.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą niedokrwistość, krwawienie, ból brzucha, ból głowy, świąd, zwiększona aktywność aminotransferaz.

Przeciwwskazania - aktywne krwawienie, ciężka niewydolność nerek, nietolerancja składników leku i infekcyjne zapalenie wsierdzia.

Standardowe (niefrakcjonowane) heparyny i heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (frakcjonowane).

Właściwości antykoagulacyjne heparyny znane są od początku ubiegłego wieku (J. McLean, 1916). W połowie ubiegłego wieku odkryto, że kofaktor osocza, antytrombina (U.Abildgaard, 1968), jest potrzebna do przejawienia aktywności antykoagulacyjnej heparyny. Działanie przeciwzakrzepowe heparyny rozpoczyna się od interakcji heparyny i antytrombiny. Ta interakcja jest schematycznie przedstawiona na rys. 5

Figura 5. Schemat działania przeciwzakrzepowego heparyny.

Heparyna jest silnie siarczanowanym mukopolisacharydem. W kompozycji ma niejednorodną strukturę wielkości cząsteczek, aktywność antykoagulacyjną i właściwości farmakokinetyczne. Cząsteczki heparyny znajdują się w zakresie masy cząsteczkowej od 3000 do 30 000 Tak, średnio 15 000 (ryc. 6).

Figura 6. Rozkład heparyny i LMWH na masę cząsteczkową. LMWH - heparyna drobnocząsteczkowa.

Tylko około jedna trzecia cząsteczek heparyny ma unikalną sekwencję pentasacharydów i to właśnie ta część odpowiada za większość antykoagulacyjnego działania heparyny. Łańcuchy heparyny z brakiem tej sekwencji pentasacharydów mają minimalną aktywność przeciwzakrzepową przy przepisywaniu heparyny w dawkach terapeutycznych.

Po wprowadzeniu do krwiobiegu, oprócz antytrombiny, heparyna wiąże się z wieloma białkami osocza, a jej aktywność przeciwzakrzepowa maleje. Mechanizm ten wyjaśnia różnice w odpowiedzi antykoagulacyjnej na heparynę wśród pacjentów z powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi i zjawiskiem oporności na heparynę. Heparyna wiąże się także z komórkami śródbłonka i makrofagami, co dodatkowo komplikuje jej farmakokinetykę. Wiązanie się heparyny z czynnikiem von Willebranda hamuje zależną od czynnika funkcję płytek krwi.

Skuteczność heparyny w początkowym leczeniu DVT zależy w sposób decydujący od dawki. Na podstawie wyników randomizowanych badań wykazano, że pacjenci, u których rozpoczęto leczenie niskimi dawkami, mieli większą częstość nawrotów zakrzepicy niż pacjenci, u których rozpoczęto leczenie dużymi dawkami. Zalecana droga podawania UFH w leczeniu DVT jest dożylna. U pacjentów otrzymujących dożylnie heparynę nawrotowa zakrzepica rozwija się rzadziej niż podskórnie u pacjentów otrzymujących heparynę ze względu na niższą biodostępność podskórnej heparyny.

Heparyny drobnocząsteczkowe otrzymuje się z heparyny poprzez depolimeryzację chemiczną lub enzymatyczną. Masa LMWH wynosi około 1/3 masy niefrakcjonowanej heparyny. Średnia masa cząsteczkowa LMWH wynosi od 4000 do 5000. Podobnie jak heparyna, LMWH wykazuje swoje główne działanie przeciwzakrzepowe poprzez przyspieszanie hamowania czynników hamujących związanych z antytrombiną. LMWH ma przewagę farmakokinetyczną nad heparyną. Po podaniu podskórnym biodostępność LMWH wynosi około 90%, a działanie przeciwzakrzepowe jest bardziej przewidywalne w porównaniu z heparyną. Okres półtrwania LMWH po podaniu podskórnym wynosi od 3 do 6 godzin i zależy od dawki. Główne leki z tej grupy to dalteparyna (fragmin), sól sodowa enoksaparyny (clexane), suproparyna wapnia (fraxiparin) Ponieważ wszystkie LMWH są wytwarzane przy użyciu różnych metod depolimeryzacji, różne typy LMWH różnią się od siebie co najmniej wzdłuż łańcucha, właściwościami farmakokinetycznymi, działaniem przeciwzakrzepowym i zalecane schematy dawkowania. Leki te nie są wymienne w dawkowaniu.

Fondaparynuks. Na początku lat 80. ubiegłego wieku rozpoczęto badania nad syntezą najaktywniejszych fragmentów heparyny zawierających pentasacharyd niezbędną do wiązania antytrombiny. W 1987 r. Atha D. H. wraz z kolegami opublikowali odkrycie pozostałości łańcucha pentasacharydowego, który przede wszystkim określił jego wysoką aktywność. Badania te zainicjowały rozwój fondaparynuksu. Stworzono syntetyczny analog pentasacharydu wiążącego antytrombinę, znajdującego się w heparynie i LMWH. Jego struktura została zmodyfikowana w celu zwiększenia powinowactwa do antytrombiny, co zwiększyło jej aktywność i okres półtrwania. Powstały syntetyczny pentasacharyd, fondaparynuks miał masę cząsteczkową 1,728.

Fondaparynuks prowadzi do przewidywalnej odpowiedzi przeciwzakrzepowej i wykazuje liniową farmakokinetykę po podaniu podskórnym w dawkach od 2 do 8 mg lub dożylnie od 2 do 20 mg. Wiązanie fondaparynuksu z innymi białkami osocza, z wyjątkiem antytrombiny, jest minimalne. Większość leku wiąże się z antytrombiną.

Ze względu na prawie całkowitą biodostępność po podaniu podskórnym, przewidywalność odpowiedzi przeciwzakrzepowej, długi okres półtrwania fondaparynuksu można podawać podskórnie raz na dobę w stałych dawkach bez monitorowania układu krzepnięcia. Fondaparynuks jest prawie całkowicie zależny od wydalania nerkowego, więc nerek jest przeciwwskazaniem do jego stosowania.

Przeciwwskazania do powołania NFG i NMG. Alergia i idiosynkrazja; skaza krwotoczna; liczba płytek we krwi 150 kg, wskaźnik masy ciała> 50 kg / m2). W ciąży najlepsze podejście do dawkowania LMWH nie jest zdefiniowane. Możliwe jest zwiększenie dawki zgodnie ze wzrostem masy ciała ciężarnej lub zmiana dawki co 1-3 miesiące, biorąc pod uwagę aktywność anty-Xa we krwi. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek dawkę terapeutyczną LMWH należy zmniejszyć o połowę. Według ekspertów, w przypadku ciężkiej niewydolności nerek lub bardzo niskiej masy ciała, dawka zapobiegawcza połowy LMH zmniejsza się o połowę, a u pacjentów z nadwagą - o 25%.

Trombocytopenia wywołana heparyną. Po wprowadzeniu UFG lub LMWH możliwe jest zmniejszenie liczby płytek we krwi. Jest to zwykle łagodne zjawisko, które nie ma konsekwencji klinicznych i znika po zatrzymaniu heparyny. Jednakże jeśli zawartość płytek obniży się o co najmniej 50% w stosunku do poziomu początkowego i / lub będzie mniejsza niż 100 · 109 / l, można podejrzewać występowanie trombocytopenii immunologicznej. W takim przypadku należy przerwać podawanie heparyny i wykonać USG angioskanning żył kończyn dolnych w celu wyszukania DVT. Po przywróceniu liczby płytek we krwi można przełączyć na AVK, rozpoczynając stosowanie od niskich dawek (dla warfaryny nie większej niż 5 mg / dobę).

Małopłytkowość immunologiczna występuje zwykle 5-14 dni po rozpoczęciu heparyny, ale może wystąpić wcześniej u pacjentów, którzy niedawno otrzymali heparynę. Jego występowanie jest częstsze przy stosowaniu UFH zarówno u kobiet, jak iu pacjentów chirurgicznych (w porównaniu z niechirurgicznymi). W celu szybkiego wykrycia małopłytkowości immunologicznej konieczne jest regularne monitorowanie zawartości płytek we krwi:

- wprowadzenie profilaktycznych lub terapeutycznych dawek heparyny - przynajmniej co drugi dzień od 4. do 14. dnia leczenia lub do momentu wycofania leku wcześniej;

- jeśli pacjentowi podano heparynę w ciągu kolejnych 3,5 miesiąca, pierwsze oznaczenie liczby płytek krwi należy wykonać w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia heparyny, a także w przypadku pogorszenia stanu w ciągu pół godziny po dożylnym podaniu UFH - natychmiast.

Sól sodowa fondaparynolu

Syntetyczny pentasacharyd fondaparynuks (Arixtra®) należy podawać podskórnie 1 raz dziennie. Nie ma potrzeby kontrolowania poziomu aktywności anty-Xa i liczby płytek we krwi. Lek jest wydalany przez nerki i jest przeciwwskazany u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml / min. Fondaparynuks nie ma antidotum.

Antagoniści witaminy K.

Antagoniści witaminy K lub pośrednio działające leki przeciwzakrzepowe odnoszą się do takich leków przeciwzakrzepowych, które mają wpływ na zaburzenie tworzenia się w wątrobie aktywnej postaci witaminy K koniecznej do syntezy prekursorów protrombiny i niektórych innych czynników krzepnięcia (czynniki VII, IX i X). Zgodnie z mechanizmem działania, pośrednie antykoagulanty są konkurencyjnymi antagonistami witaminy K1.

Właściwości przeciwzakrzepowe kumaryn odkryto przypadkowo. Na początku XX wieku w Ameryce Północnej odnotowano nową chorobę bydła, która objawiła się jako poważne krwawienie, czasem rozwijające się samoistnie, a częściej po urazach. W 1924 r. Kanadyjski lekarz weterynarii F. Schofield ustanowił związek między krwawieniem u krów a używaniem koniczyny dotkniętej pleśnią jako paszą. W 1939 r. K. Link i in. zidentyfikował pierwszą substancję z szeregu kumaryn - dikumarol, który spowodował tak zwaną "chorobę słodkiej koniczyny" u krów. W 1940 roku zsyntetyzowano Dicumarol, aw 1941 roku po raz pierwszy zbadano go na ludziach. Od tego czasu zsyntetyzowano setki pochodnych dikarolu, z których niektóre są szeroko stosowane jako trucizny na szczury. Od lat pięćdziesiątych XX wieku pośrednie antykoagulanty były szeroko stosowane w leczeniu i zapobieganiu zakrzepicy żylnej.

Wśród pośrednich antykoagulantów, główna grupa składa się z pochodnych kumaryny. W ostatnich latach warfaryna stała się lekiem z wyboru w doustnym leczeniu przeciwzakrzepowym w wielu krajach na całym świecie. Po podaniu doustnym warfaryna jest szybko i całkowicie wchłaniana w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Maksymalne stężenie leku w osoczu krwi zdrowych osób jest wykrywane po 60-90 minutach. Czas działania antykoagulantu wynosi 4-5 dni. Warfaryna prawie całkowicie wiąże się z białkami osocza, a tylko 1-3% wolnej warfaryny wpływa na konwersję witaminy K do wątroby.

Przeciwwskazania. Bezwzględne przeciwwskazania: alergia i idiosynkrazja, ciąża, udar krwotoczny w wywiadzie, skaza krwotoczna, liczba płytek we krwi