33 leki przeciwpłytkowe, lista leków dostępnych bez recepty

Leki przeciwpłytkowe to grupa leków, które zapobiegają sklejaniu się komórek krwi i tworzeniu się skrzepów krwi. Lista leków przeciwpłytkowych dla leków wydawanych bez recepty została przekazana przez lekarza Alla Garkusha.

Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe, co za różnica

Jeśli w twoim ciele jest uszkodzenie, płytki krwi są wysyłane do miejsc urazu, gdzie łączą się i tworzą skrzepy krwi. Zatrzymuje krwawienie w twoim ciele. Jeśli masz ranę lub cięcie, jest to niezwykle konieczne. Ale czasami płytki krwi są zgrupowane wewnątrz naczynia krwionośnego, które jest uszkodzone, zaognione lub ma blaszki miażdżycowe. W tych wszystkich warunkach nagromadzenie płytek krwi może prowadzić do tworzenia się skrzepów krwi w naczyniu. Płytki krwi mogą również przyklejać się do stentów, sztucznych zastawek serca i innych sztucznych implantów umieszczanych wewnątrz serca lub naczyń krwionośnych. Bilans dwóch prostaglandyn: śródbłonka naczyniowego prostacyklina i tromboksanu płytek krwi zapobiega przyleganiu płytek krwi i tworzeniu się agregatów komórkowych.

Istnieje różnica między lekami przeciwpłytkowymi i antykoagulantami.

• Leki przeciwpłytkowe to leki, które zakłócają agregację komórek (klejenie) i zapobiegają tworzeniu się skrzepów krwi. Są one podawane osobom, u których występuje wysokie ryzyko zakrzepów. Leki przeciwpłytkowe mają łagodniejszy wpływ.
• Leki przeciwzakrzepowe są lekami, które zakłócają koagulację. Leki przeciwzakrzepowe są przepisywane w celu ograniczenia rozwoju zawału serca lub udaru mózgu. To jest ciężka artyleria do zwalczania zakrzepicy.

• Heparyna,
• Dikumarol (warfaryna),
• pijawka śliny

Leki te można stosować w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich, zatorowości, a także w leczeniu zakrzepów z zatorami, ataków serca i chorób naczyń obwodowych. Powyższe środki hamują zależne od witaminy K czynniki krzepnięcia i aktywację antytrombiny III.

Brak skrzepów krwi!

Leki przeciwpłytkowe (przeciwpłytkowe) i przeciwzakrzepowe są podstawą zapobiegania nawracającym udarom. Chociaż ani te ani inne leki nie mogą defragmentować (niszczyć) adherentnych komórek krwi (skrzepliny), są one skuteczne w utrzymywaniu skrzepu z dalszego wzrostu i dalej od okluzji naczyń. Zastosowanie leków przeciwpłytkowych i antykoagulantów umożliwiło uratowanie życia wielu pacjentom po udarze lub zawale serca.

Pomimo potencjalnych korzyści, terapia przeciwpłytkowa nie jest wskazana dla wszystkich. Pacjenci z chorobami wątroby lub nerek, wrzodami trawiennymi lub chorobami przewodu pokarmowego, nadciśnieniem, zaburzeniami krwawienia lub astmą oskrzelową wymagają specjalnej korekty dawki.

Leki przeciwzakrzepowe uważa się za bardziej agresywne niż leki przeciwpłytkowe. Są polecane głównie osobom z wysokim ryzykiem udaru i pacjentów z migotaniem przedsionków.

Chociaż leki przeciwzakrzepowe są skuteczne u tych pacjentów, zwykle zaleca się je tylko pacjentom z udarami niedokrwiennymi. Leki przeciwzakrzepowe są droższe i mają zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, w tym krwiaków i wysypek skórnych, krwotoków w mózgu, żołądku i jelitach.

Dlaczego potrzebujemy terapii przeciwpłytkowej?

Pacjent jest zwykle przepisywany lekkomyślnie, jeśli historia obejmuje:

• CHD;
• zawały serca;
• ból gardła;
• udary, przejściowe ataki niedokrwienne (TIA);
• obwodowa choroba naczyniowa
• Ponadto leki przeciwpłytkowe są często przepisywane w położnictwie, aby poprawić przepływ krwi między matką a płodem.

Terapię przeciwpłytkową można również przepisać pacjentom przed i po zabiegach angioplastyki, stentowania i operacji pomostowania tętnic wieńcowych. Wszystkim pacjentom z migotaniem przedsionków lub niewydolnością zastawki serca przepisano leki przeciwpłytkowe.

Zanim przejdę do opisu różnych grup leków przeciwpłytkowych i powikłań związanych z ich stosowaniem, chcę postawić duży i gruby wykrzyknik: z lekami przeciwpłytkowymi dowcipy są złe! Nawet te sprzedawane bez recepty mają skutki uboczne!

Lista leków przeciwpłytkowych bez recepty

• Preparaty na bazie kwasu acetylosalicylowego (aspiryna i jej bracia bliźniacy): aspiryna, układ sercowo-naczyniowy, zakrzepica, cardiomagnyl, cardiAss, acekardol (najtańszy), aspicore i inne;
• leki z zakładu Ginkgo Biloba: ginos, bilobil, ginkio;
• witamina E - alfa-tokoferol (formalnie nie w tej kategorii, ale wykazuje takie właściwości)

Oprócz Ginkgo Biloba wiele innych roślin ma właściwości antyagregacyjne, dlatego należy je szczególnie ostrożnie stosować w połączeniu z leczeniem farmakologicznym. Roślinne środki przeciwpłytkowe:

• borówka czarna, kasztanowiec, lukrecja, niacyna, cebula, koniczyna czerwona, soja, brzeczka, trawa pszeniczna i kora wierzby, olej rybny, seler, żurawina, czosnek, soja, żeń-szeń, imbir, zielona herbata, papaja, granat, cebula, kurkuma, ziele dziurawca trawa pszeniczna

Należy jednak pamiętać, że chaotyczne stosowanie tych substancji roślinnych może prowadzić do niepożądanych skutków ubocznych. Wszystkie fundusze powinny być pobierane tylko pod kontrolą badań krwi i stałego nadzoru lekarskiego.

Rodzaje leków przeciwpłytkowych, klasyfikacja

Klasyfikacja leków przeciwpłytkowych jest określona przez mechanizm działania. Chociaż każdy typ działa na swój sposób, wszystkie te narzędzia pomagają utrzymać płytki krwi w sklejaniu się i tworzeniu skrzepów krwi.

Aspiryna występuje najczęściej wśród leków przeciwpłytkowych. Należy do inhibitorów cyklooksygenazy i zapobiega intensywnemu tworzeniu się tromboksanu. Pacjenci po zawale serca przyjmują aspirynę, aby zapobiec dalszym skrzepom krwi w tętnicach, które odżywiają serce. Niskie dawki aspiryny (czasami nazywane "aspiryną dziecięcą") przyjmowane codziennie mogą pomóc.

Klasyfikacja czynników przeciwpłytkowych

• Blokery receptora ADP
• blokery receptorów glikoproteinowych - IIb / IIIa
• inhibitory fosfodiesterazy

Interakcja

Inne przyjmowane leki mogą nasilać lub zmniejszać działanie leków przeciwpłytkowych. Pamiętaj, aby powiedzieć lekarzowi o każdym leku, witaminach lub suplementach ziołowych, które przyjmujesz:

• leki zawierające aspirynę;
• niesteroidowe leki przeciwzapalne (nvpp), takie jak ibuprofen i naproksen;
• niektóre lekarstwa na kaszel;
• antykoagulanty;
• statyny i inne leki obniżające poziom cholesterolu;
• leki do zapobiegania atakom serca;
• inhibitory pompy protonowej;
• leki na zgagę lub zmniejszanie kwasowości żołądka;
• niektóre leki na cukrzycę;
• niektóre leki moczopędne.

Podczas przyjmowania środków odkażających należy również unikać palenia i picia alkoholu. Musisz poinformować swojego lekarza lub dentystę, że zażywasz leki przeciwpłytkowe przed poddaniem się zabiegowi chirurgicznemu lub stomatologicznemu. Ponieważ każdy lek z klasyfikacji przeciwpłytkowej zmniejsza zdolność krzepnięcia krwi i biorąc je przed interwencją, ryzykujesz, ponieważ może to prowadzić do nadmiernego krwawienia. Może zaistnieć potrzeba przerwania przyjmowania tego leku przez 5-7 dni przed wizytą u dentysty lub chirurgii, ale nie należy przerywać przyjmowania leku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.

Więcej o chorobach

Przed rozpoczęciem regularnej terapii przeciwpłytkowej należy porozmawiać z lekarzem o swojej chorobie. Ryzyko związane z przyjmowaniem leków powinno być ocenione z korzyściami. Oto niektóre choroby, które należy zdecydowanie powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentowi przepisano leki przeciwpłytkowe. To jest:

• uczulenie na leki przeciwpłytkowe: ibuprofen lub naproksen;
• ciąża i karmienie piersią;
• hemofilia;
• Choroba Hodgkina;
• wrzód żołądka;
• inne problemy z przewodem żołądkowo-jelitowym;
• choroba nerek lub wątroby;
• CHD;
• zastoinowa niewydolność serca;
• wysokie ciśnienie;
• astma oskrzelowa;
• dna;
• anemia;
• polipowatość;
• uczestniczenie w zajęciach sportowych lub innych czynnościach, które narażają cię na krwawienie lub siniak.

Jakie są skutki uboczne?

Czasami lek powoduje działania niepożądane. Nie wszystkie działania niepożądane terapii przeciwpłytkowej są wymienione poniżej. Jeśli czujesz, że masz te lub inne nieprzyjemne odczucia, poinformuj o tym swojego lekarza.

Częste działania niepożądane:

• zwiększone zmęczenie (zmęczenie);
• zgaga;
• ból głowy;
• niestrawność lub nudności;
• bóle żołądka;
• biegunka;
• krwawienie z nosa.

Rzadkie działania niepożądane:

• reakcja alergiczna, z obrzękiem twarzy, gardła, języka, warg, dłoni, stóp lub kostek;
• wysypka, swędzenie lub pokrzywka;
• wymioty, zwłaszcza jeśli wymioty wyglądają jak fusy z kawy;
• ciemne lub krwawe stolce lub krew w moczu;
• trudności w oddychaniu lub połykaniu;
• trudności w wymawianiu słów;
• nietypowe krwawienie lub siniaczenie;
• gorączka, dreszcze lub ból gardła;
• kołatanie serca;
• zażółcenie skóry lub oczu;
• wspólny ból;
• osłabienie lub drętwienie ręki lub nogi;
• zamieszanie lub halucynacje.

Być może będziesz musiał zażywać leki przeciwpłytkowe do końca swojego życia, w zależności od twojego stanu. Będziesz musiał regularnie wykonywać badanie krwi, aby zobaczyć krzepnięcie krwi. Reakcja organizmu na terapię przeciwpłytkową powinna być ściśle kontrolowana.

Informacje zawarte w tym artykule mają wyłącznie charakter informacyjny i nie mogą zastąpić porady lekarza.

Terapia przeciwpłytkowa jest

Zakrzepica, płytki krwi i leki przeciwpłytkowe.

Zakrzepica tętnicza objawiająca się patologiami, takimi jak zawał mięśnia sercowego i udar niedokrwienny, jest główną przyczyną śmierci i niepełnosprawności na świecie. W powstawaniu zakrzepów krwi zarówno w stanach fizjologicznych, jak i patologicznych płytki odgrywają wiodącą rolę. W łożysku naczyniowym są one nieaktywne, a nienaruszony śródbłonek ma właściwości przeciwzakrzepowe, ponieważ uwalnia substancje takie jak tlenek azotu (NO), prostacyklina, tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA), inhibitor czynnika tkankowego. Kiedy pojawia się defekt śródbłonka lub następuje zmiana naprężenia ścinającego, następuje uwolnienie związków trombogennych, które wywołują hemostazę koagulacyjną (osocze) i komórkową (płytkową).

Adhezja płytek krwi do uszkodzonego śródbłonka występuje w wyniku oddziaływania płytek z kolagenem glikoproteiny receptorami na błonie których związek wykonuje czynnika von Willebranda (czynnika VIII). Po klejeniu do ścianki tętnicy lub przez wzajemne oddziaływanie ze specyficznymi receptorami epinefryna, trombina, serotoniny tromboksanu₂ (TxA₂) i następuje aktywacja i agregacja płytek adenozynotrifosforanu (ADP).

Purynowe receptory P2Y związane z białkami G i receptorami aktywowanymi proteazą dla trombiny (PAR) są zaangażowane w polepszanie agregacji płytek. W organizmie ludzkim wykryto kilka typów specyficznych względem ADP receptorów wyrażanych przez płytki krwi. Aktywacja P2Y₁₂-Receptory zmniejszają aktywność cyklazy adenylanowej (AC), w wyniku czego zmniejsza się ilość cAMP, dochodzi do degranulacji płytek i aktywacji oraz, w końcu, tworzenia skrzepliny.

W aktywowanych płytkach wzrasta aktywność fosfolipazy A2 (PLA2), kluczowego enzymu w metabolizmie kwasu arachidonowego. Cyklooksygenaza cyklooksygenazowa typu 1 (COX-1) katalizuje konwersję kwasu arachidonowego do prostaglandyn, które następnie przekształca się w TxA₂. Płytki krwi wyrażają specyficzne receptory tromboksanowe (TPα), których stymulacja prowadzi do zwiększonej pierwotnej aktywacji komórek spowodowanej przez trombinę lub kolagen.

Trombina oddziałuje z płytkami krwi poprzez dwa receptory aktywowane przez proteazy: PAR-1 i PAR-4. Stymulacja tych receptorów przez różne cząsteczki sygnałowe prowadzi do aktywacji fosfolipazy β i hamowania AC. PAR-1 jest głównym receptorem ludzkich płytek, ma 10-100 razy większe powinowactwo do trombiny w porównaniu do PAR-4 i powoduje szybszą aktywację komórek. Uważa się, że w wyniku mediacji aktywacja płytek PAR-1 zapewnia patologiczne tworzenie skrzepu, podczas gdy PAR-4 jest głównie zaangażowany w utrzymywanie prawidłowej hemostazy.

Końcowy etap tworzenia skrzeplin pośrednictwem receptora glikoproteinowego Ilb / IIIa, które należą do grupy integryn (αIIbβ3) i są najbardziej liczne receptory błony płytek. Oddziaływanie aktywowanego integryny αIIbβ3 fibrynogenu i czynnika von Willebranda który zapewnia nieodwracalne wiązanie płytek do powierzchni obcych i między sobą nawzajem w celu stabilizacji przyczepność, agregacji i skrzepu wycofanie [2].

Leki hamujące aktywność agregacji płytek skutecznie zapobiegają rozwojowi ostrych zdarzeń niedokrwiennych w różnych pulach naczyniowych [1].

Klasyfikacja czynników przeciwpłytkowych.

Główne grupy leków przeciwpłytkowych są konwencjonalnie podzielone na 2 grupy:

1. leki blokujące receptor płytkowy
   1. Blokery receptora ADP
   2. Blokery receptorów PAR
   3. blokery receptorów glikoproteiny IIb / IIIa
2. leki hamujące aktywność enzymów płytkowych
   1. Inhibitory COX
   2. Inhibitory PDE

Należy zauważyć, że ta klasyfikacja może zostać istotnie uzupełniona w następnej dekadzie o nowe grupy opisane w tym poście.

Początkowe wiązanie płytek do uszkodzonej ściany naczynia odbywa się za pośrednictwem zbiornika kolagenu powierzchni płytkowej glikoproteiny VI i integryny α2β1 i wiązanie czynnika von Willebranda (vWF) o 1b glikoproteiny powierzchni płytek (GP1b-), tworząc kompleks czynników krzepnięcia GP1b-IX-V. Ten kompleks receptora z innymi ligandami płytek (trombospondyna, kolagen i P-selektyny) i integrynę leukocytów αMβ2 czynniki prokoagulacyjną (trombiny kininogen, czynniki XI, XII). Otrzymany w kaskadzie krzepnięcia trombina jest silnym aktywatorem płytek krwi wiążąc się z dwóch typów receptorów: receptorów aktywowanych proteazy trombiny typu receptora 1 (PAR1) i typu 4 (PAR4).

W aktywacji płytek krwi występują pozytywne mechanizmy sprzężenia zwrotnego, w których pośredniczą trzy grupy receptorów - purynowe receptory ADP P2Y₁ i P2Y₁₂ (aktywowany ADP uwolniony z granulatu płytek), 5HT_2A-receptory serotoninowe (występują również w płytkach krwi i uwalniane, gdy są aktywowane) oraz receptory prostanoidowe tromboksanu A2 (TxA₂), który powstaje przy udziale enzymu COX-1. Wiązanie między płytkami krwi występuje z udziałem fibrynogenu i vWF, które są związane z aktywowanymi integrynami albβ3 (na każdej płytce znajduje się około 80 000). W wiązaniu międzyfluorocytarnym pośredniczą również inne receptory, w tym cząsteczki adhezyjne JAM-A i JAM-C, czynnik Gas6 i afrin. Adhezja monocytów i płytek krwi występuje z udziałem płytek P-selektyny i jej liganda PSGL1 na powierzchni monocytów. Aktywowane monocyty, płytki i mikrocząstki tworzą powierzchnię do tworzenia skrzepliny. Zatwierdzone środki przeciwpłytkowe pokazano na niebiesko. Leki przeciwpłytkowe na etapach rozwoju i ich cele są zaznaczone na zielono. Strategie tworzenia nowych nieagregantow zaznaczono na czerwono.

AK - kwas arachidonowy, EP3 - receptor PGE2, PDE - fosfodiesteraza, PG - prostaglandyna, PI3Kβ - fosfatynazydowa 3-kinaza β.

I. Blokery receptorów płytkowych

a) Blokery receptora ADP

Molekularnym celem inhibitorów receptora ADP jest P2Y₁₂-receptor. Należy do klasy receptorów związanych z białkami G i jest aktywowany przez ADP. Aktywacja P2Y₁₂-receptor prowadzi do hamowania AC i niższych poziomów cAMP w płytkach krwi. To z kolei zmniejsza fosforylację białka VASP i ostatecznie prowadzi do aktywacji receptorów IIb / IIIa. Ich aktywacja zwiększa syntezę tromboksanu i przedłuża agregację płytek krwi. Tak więc, hamowanie P2Y₁₂-receptory zakłócają wiązanie fibrynogenu z receptorami IIb / IIIa i wywierają działanie przeciwpłytkowe [1, 2].

Blokery P2Y₁₂-Receptory są podzielone na dwie klasy: tienopirydyny (tiklopidyna, klopidogrel, prasugrelu), która nieodwracalnie blokują receptory i innych pochodnych związków (kangrelor, tikagrelor, elinogrel) działające w sposób odwracalny. Wszystkie tienopirydyny są prolekami, ich czynne metabolity są tworzone przez esterazy osocza lub cytochromy wątroby [11, 12].

• Tiklopidyna
Jest to pierwszy lek z tej grupy i jest stosowany w praktyce klinicznej od 1978 roku. Tiklopidyna tworzy cztery metabolity pod wpływem izoenzymu CYP3A4, z których jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Zmniejsza indukowaną przez ADP ekspresję receptorów glikoproteiny IIb / IIIa. Znacznie hamuje agregację płytek spowodowaną przez ADP, a także zapobiega agregacji pod wpływem kolagenu, trombiny, serotoniny, adrenaliny i PAF w niskich stężeniach. Działanie przeciwpłytkowe tiklopidyny występuje 24-48 godzin po przyjęciu, osiąga maksimum po 3-5 dniach, utrzymuje się przez 3 dni po zaprzestaniu leczenia. Agregacja płytek indukowana przez ADP powraca do wartości wyjściowych dopiero po 4-8 dniach. Biodostępność - 80-90%, połączenie z białkami osocza - 98%, okres pół-eliminacji - około 13 h. W trakcie leczenia okres pół-eliminacji przedłużany jest do 4-5 dni. Dwie trzecie dawki tiklopidyny jest wydalane z moczem, a jedna trzecia z żółcią [1, 5].

Skutki uboczne tyklopidyny, ograniczające jej stosowanie, to neutropenia i trombocytopenia. Dlatego w chwili obecnej tiklopidyna została z powodzeniem zastąpiona przez analogi. Powoduje to niestrawność, krwawienia z przewodu pokarmowego, wrzód trawienny, leukopenia, trombocytopenia (w pierwszych 3-4 miesięcy leczenia, konieczne jest przeprowadzenie testu krwi, co 2 tygodnie), zwiększa się w wątrobie krwi enzymy pochodzenia [1, 8, 11].

• Klopidogrel
Inna pochodna tienopirydyny, 6 razy silniejsza od tiklopidyny, hamuje agregację płytek, selektywnie i nieodwracalnie blokuje P2Y₁₂-receptory. Zmniejsza zależną od ADP ekspresję receptorów glikoproteinowych IIb / IIIa, które zakłócają wiązanie fibrynogenu z nimi. Używany od 1998 roku

Biodostępność klopidogrelu wynosi 50%, ponieważ jest usuwana z enterocytów przez glikoproteinę R. Związek z białkami osocza wynosi 94-98%. Okres pół-eliminacji wynosi 8 h. Po wchłonięciu w jelicie 85% klopidogrelu ulega hydrolizie przez karboksylazy do nieaktywnego metabolitu. Pozostałe 15% jest szybko metabolizowane przez cytochromy wątroby (głównie CYP2C19) w dwóch etapach, z utworzeniem aktywnego metabolitu (2-oksklopidogrelu), konkurencyjnie i nieodwracalnie blokując P2Y₁₂-receptory. Główne znaczenie ma utlenianie z udziałem CYP2C19, polimorfizm genu w jego największym stopniu decyduje o indywidualną odpowiedź na klopidogrel. Irracjonalna leku przyjmować z blokerami kanału wapniowego z grupy pochodnych dihydropirydyny, które utleniają CYP3A4, a także jako inhibitory pompy protonowej (IPP), zmniejszając aktywność CYP2C19 (wyjątkiem - Pantoprazol i rabeprazol). Wydalony z moczem i żółcią [1, 12, 13].

Hamowanie agregacji rozpoczyna się 2 godziny po przyjęciu klopidogrelu doustnie w dawce 400 mg, maksymalne działanie pojawia się po 4-7 dniach przebiegu leczenia w dawce 50-100 mg / dobę. Agregacja nie zostaje przywrócona podczas całego okresu krążenia płytek krwi (7-10 dni).

Przypisać do środka do zapobiegania zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu, zakrzepicy tętniczej obwodowych, zgonu sercowo-naczyniowego u pacjentów z miażdżycą, cukrzycą, jeśli masz więcej niż jedno zdarzenie niedokrwienne w historii klęsce kilkuosobowe naczyniowych. Klopidogrel zapobiega zakrzepicy po przezskórnych interwencjach wieńcowych, chociaż jej stosowanie jest ograniczone ze względu na ryzyko krwawienia.

W praktyce klinicznej istnieją indywidualne różnice między pacjentami w odpowiedzi na klopidogrel. Mechanizmy różnych reakcji na lek są wyjaśnione w następujący sposób. Po pierwsze dlatego, klopidogrel jest metabolizowany przez cytochrom wątroby, leki konkurencyjne klopidogrel do biotransformacji (na przykład, STI) lub hamują aktywność cytochromu wątroby, może zmniejszyć aktywność klopidogrelu. Na przykład regularne stosowanie soku grejpfrutowego (600-800 ml) może znacznie zmniejszyć działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu. Chociaż kliniczne znaczenie inhibitorów cytochromu w działaniu klopidogrelu pozostaje wątpliwe. Po drugie, aktywność może zwiększyć się dym klopidogrelu, przypuszczalnie z powodu indukcyjnego CYP1A2, metabolicznych aktywatora klopidogrelu. Po trzecie, nie jest na tyle częste, wariant izoforma CYP2C19 o pogorszonej aktywności (około 30% w Europie, 40% z Afryki i> 50% Azjatów), co znacznie zmniejsza stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu. I po czwarte, istnieją dowody na to, że znaczenie dla skuteczności klopidogrelu odtwarza pierwotną odpowiedź płytek na ADP, spowodowane prawdopodobnie polimorfizm genu receptora P2Yi₁₂.

Klopidogrel rzadko tiklopidyna powoduje zdarzenia żołądkowo-jelitowe, krwawienie, leukopenię, trombocytopenię, wysypki skórne. U pacjentów z dobrą odpowiedzią na klopidogrel ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań chorób sercowo-naczyniowych jest mniejsze, ale zwiększa się ryzyko krwawienia [1, 5, 10, 13, 16].

• Prasugrel
Tienopirydyna, prolek, nieodwracalny inhibitor P2Y₁₂-receptory. Został wprowadzony na rynek farmaceutyczny w 2009 roku. Różni się wyższą wydajnością w porównaniu z klopidogrelem. Aktywne metabolity prasugrelu powstają pod wpływem esterazy jelitowej i osocza krwi oraz cytochromów wątrobowych, a zatem są mniej zależne od aktywności tych ostatnich. W porównaniu z klopidogrelem działanie prasugrelu występuje szybciej. Ponadto prasagrel ma większą biodostępność i mniejszą zmienność odpowiedzi na leczenie u pacjentów. Maksymalny efekt występuje po 2 dniach, po odstawieniu płytek z lekiem przywraca ich funkcję również 2 dni.

Dawka nasycająca prasagrelu o masie 60 mg ma bardziej wyraźne działanie przeciwagregacyjne niż początkowa dawka klopidogrelu 300-600 mg. Dawki podtrzymujące prasugrelu 10 mg są również skuteczniejsze niż dawki podtrzymujące (75 mg) klopidogrelu [10].

Prasugrel jest zatwierdzony do zapobiegania zakrzepicy przy wykonywaniu PCI u pacjentów z ACS. Ponadto lek wykazał skuteczność w zmniejszaniu ryzyka zawału mięśnia sercowego. Wysoka aktywność przeciwpłytkowa prasagrelu wiązała się ze znacznym zwiększeniem ryzyka powikłań krwotocznych. Największe ryzyko powikłań krwotocznych stwierdzono w podgrupach pacjentów, u których wcześniej wystąpił udar lub przemijający napad niedokrwienny, a także u ponad 75 lat i o masie ciała mniejszej niż 60 kg. W związku z tym proponuje się stosowanie dawki podtrzymującej 5 mg (zamiast 10 mg) u pacjentów z masą ciała. <60 кг [13].

• Tikagrelor
W przeciwieństwie do tiklopidyny i klopidogrelu tikagrelor to cyklopentylo-triazolo-pirymidyna i bezpośredni odwracalny antagonista P2Y₁₂-receptory. Podobnie jak prasagrel, tikagrelor działa szybko i jest silniejszym inhibitorem agregacji płytek krwi niż klopidogrel, a także powoduje mniejsze ryzyko krwawienia.

Tikagrelor prolek nie hamują płytki i cząsteczki rodzicielskiej, a 30-40% jego działalności to metabolit (AR C124910XX), z udziałem cytochromu CYP3A4 i CYP3A5. Lek odwracalnie wiąże niekonkurencyjną stronę P2Y₁₂-zatem receptor jest allosterycznym regulatorem zależnej od ADP aktywacji płytek. W porównaniu z klopidogrelem tikagrelor wiąże szybszy, bardziej stabilny i przewidywalny efekt. Ponadto tikagrelor hamuje wychwyt zwrotny adenozyny, tj. podnosi swój poziom w osoczu. Adenozyna wywołuje takie skutki jak rozszerzenie naczyń wieńcowych, zmniejszenie uszkodzenia niedokrwiennego i reperfuzyjnego, zahamowanie odpowiedzi zapalnej przez stres, negatywne skutki chronotropowego i romotropny, zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej i stymulacji włókna C płuc, które mogą powodować duszności. Mimo, że te efekty są jeszcze zostać zbadane, mogą przyczynić się do zmniejszenia śmiertelności u pacjentów z OZW, którzy otrzymywali tikagrelorem (RCT Platona). Adenozyna opisano także skutki niepożądane tikagrelorem - bity, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i duszność (15-22% pacjentów).

Działanie tikagreloru występuje w ciągu 30 minut po podaniu, w którym to czasie ponad 40% płytek krwi ulega zahamowaniu. Maksymalny efekt pojawia się po 2 godzinach. Okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi 8-12 godzin, stabilne stężenie osiąga się w ciągu 2-3 dni. Ponieważ jest to odwracalny inhibitor P2Y₁₂-receptory, a następnie zniesienie leku, funkcja płytek krwi jest przywracana szybciej niż podczas przyjmowania tienopirydyn. Zalecana dawka nasycająca tikagreloru wynosi 180 mg jeden raz, co stanowi 90 mg 2 razy na dobę doustnie.

Mechanizm działania tikagreloru (wiąże się odwracalnie) wymaga innego podejścia w leczeniu pacjentów, u których wystąpiło krwawienie. Podczas gdy u pacjentów otrzymujących kwas acetylosalicylowy i pochodne tienopirydyny wystarczające transfuzje płytek krwi i jej efekty tikagrelor cyrkulacji metabolitów nie może być wyeliminowane w ten sposób [1].

• Kangrelor
Jest on analogiem ATP, odwracalnie blokuje receptory P2Y.₁₂ płytek nie wymaga aktywacji metabolicznej, charakteryzuje się krótkim okresem połowicznego okresu (3-6 minut) powoduje, że szybkie działanie przeciwpłytkowe w ciągu 60 minut. Jest podawany tylko dożylnie. We krwi kangrelor jest defosforylowany do nieaktywnego nukleozydu. Kangrelor dożylnie do awaryjnego hamowania agregacji płytek krwi w zawale mięśnia sercowego, PCI, a także w przypadkach, w których wymagane krótki efekt, na przykład podczas przepływu omijającego tętnic wieńcowych [1, 9, 12].

• Elinogrel
Chemicznie związany z pochodnymi sulfonylomocznika, odwracalnym antagonistą P2Y₁₂-receptory. Nie wymaga aktywacji metabolicznej, nadaje się do podawania doustnego i dożylnego. Efekt rozwija się bardzo szybko (w ciągu 20 minut), maksymalne stężenie w osoczu osiąga po 4-6 godzinach, prawie całkowicie usunięte po 24 godzinach. Okres półtrwania wynosi około 12 godzin. Około 60% dawki jest wydalane z moczem. Od sulfonylomoczników to, że jest możliwe (lecz jeszcze nie zbadane) przekroju uczulenie na inne preparaty tej grupy (przeciwcukrzycowe, leki moczopędne) [12].

b) Inhibitory PAR1

Trombina powstaje podczas kaskady krzepnięcia, jest silnym aktywatorem płytek za pośrednictwem dwóch rodzajów receptorów, proteazy aktywny - PAR1 i PAR4. Stymulacja tych receptorów przez różnych cząsteczek sygnałowych prowadzi do aktywacji fosfolipazy i p hamowania cyklazy adenylanowej. PAR-1 jest głównym receptorem ludzkich płytek, ma 10-100 razy większe powinowactwo do trombiny w porównaniu do PAR-4 i powoduje szybszą aktywację komórek. Uważa się, że w wyniku mediacji aktywacja płytek PAR-1 zapewnia patologiczne tworzenie skrzepu, podczas gdy PAR-4 jest głównie zaangażowany w utrzymywanie prawidłowej hemostazy. W związku z tym, receptor płytkowego PAR-1 Jednostka hamuje ich aktywację trombiny pośredniczy, nie wywołanej przez trombinę aktywacja fibrynogenu, ostatni etap w kaskadzie krzepnięcia. Obecnie badane i stosowane w taki antagonista 2 - atopaksar vorapaksar i [7, 8, 11].

• Vorapaksar
Vorapaksar jest syntetyczną 3-fenylopirydyną, analogiem himbacyny. Po przyjęciu worapaxar szybko dostaje się do krwiobiegu, ma wysoką biodostępność i długi okres półtrwania (165-311 godzin). Eliminacja Woxaxaru zachodzi głównie z udziałem enzymów CYP3A z wątroby, tylko 5% worapaksaru wydalane jest przez nerki. Vorapaksar w pierwszym tygodniu stosowania może zmniejszyć zależność TRAP agregacji płytek o 80%. Od ma długi okres półtrwania, nawet po 4 tygodniach po odstawieniu leku aktywność płytek pozostaje na poziomie 50%. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpłytkowych, worapaksar nie wpływa na agregację płytek krwi zależną od ADP, parametry krzepnięcia i czas krwawienia.

Vorrapakar jest zatwierdzony przez FDA do leczenia pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i chorobami naczyń obwodowych. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów po udarze, TIA i krwotoków śródczaszkowych, ponieważ znacznie zwiększa ryzyko krwawienia. Ponadto długi okres półtrwania povaxaru stwarza problem neutralizacji działania przeciwpłytkowego (o ile nie ma swoistego antidotum) [5, 7, 9].

• Atopaxar
Poza głównym atopaksar powoduje zmiany w ekspresji ważnych receptorów powierzchniowych, w tym glikoproteiny Ilb / IIIa, (PECAM) -1, vironektin i trombospodyny. Eliminowany głównie przez przewód pokarmowy, 10% wstrzykniętej substancji wydalane jest przez nerki. W porównaniu z vopaksarom ma znacznie krótszy okres połowicznej eliminacji -. 22-26 h II fazie badań klinicznych wykazały atopaksara bezpieczeństwa w dawkach 50, 100 i 200 mg, a mniejsze ryzyko krwawienia, w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym. Obecnie w fazie 3 badań klinicznych.

Podejmowane są próby stworzenia antagonistów PAR4. Lek, o kryptonimie BMS - 986120, jest w fazie I badań klinicznych. U naczelnych wykazano skuteczność przeciwzakrzepową porównywalną z klopidogrelem, ale bez wpływu na hemostazę [7].

c) Antagoniści receptora IIb / IIIa

Aktywacja receptorów glikoproteinowych IIb / IIIa jest końcowym ogólnym etapem agregacji płytek. Antagoniści receptorów glikoproteinowych IIb / IIIa ze względu na krótkotrwałą blokadę celów hamują tworzenie mostków fibrynowych między płytkami krwi. Blokery receptora glikoproteiny IIb / IIIa można podzielić na duże (abciximab) i małe (eptifibatyd, tirofiban) cząsteczki. Ich celem jest ostatni etap szlaku agregacji płytek krwi, ponieważ konkurują one z czynnikiem von Willebranda i fibrynogenem o wiązanie z receptorem glikoproteiny IIb / IIIa.

Abciksimab jest humanizowanym wiążący antygen fragment przeciwciała monoklonalne myszy, jest cyklicznym heptapeptydem eptifibatyd konserwatywne RGD sekwencja „arginina-glicyna-asparaginy” (to naśladuje sekwencji fibrynogenu), tirofiban zawiera niebiałkowy przyrodzie również naśladując domeny wiążącej fibrynogen. Wszystkie leki podaje się tylko dożylnie, są szeroko stosowane u pacjentów z ACS i podczas PCI. W badaniach klinicznych u pacjentów c ACS terapii intensyfikacja przeciwpłytkowe powodu blokery dożylnych Ilb / IIIa receptory glikoprotein spowodowało znaczące (średnio 21%) zmniejszenie ryzyka śmierci i zakrzepicy niezakończony zgonem związanym z Intracoronary interwencji, w porównaniu do leczenia z tabletek, które jednak Wyniki uzyskano przed wprowadzeniem pochodnych tienopirydyny do praktyki klinicznej. Obecnie stosowanie blokerów receptora GP IIb / IIIa ograniczoną interwencyjnego leczenia OZW w sytuacjach odmieniać z wysokim ryzykiem zakrzepicy lub zachowania niedokrwienie mięśnia sercowego i niemożności daat (daat tryby standardowe są równie skuteczne).

Oprócz hamowania agregacji płytek, leki te mają również działanie przeciwzakrzepowe, które objawia się wydłużeniem czasu krzepnięcia, hamowaniem powstawania trombiny i zmniejszeniem prokoagulacyjnej aktywności płytek krwi. Mechanizmy działania przeciwzakrzepowego blokerów receptora IIb / IIIa obejmują zapobieganie wiązaniu się protrombiny z receptorami IIb / IIIa. Abciximab wiąże się również z integrynami αvβ3 i αmβ2, ale znaczenie kliniczne tej interakcji pozostaje niejasne.

Analizowane są możliwości działania farmakologicznego na inne glikoproteiny regulujące funkcjonalną aktywność płytek krwi. Kilku antagonistów czynnika von Willebranda, inhibitorów receptorów kolagenu, glikoproteiny VI i glikoproteiny Ib znajduje się w różnych stadiach rozwoju przedklinicznego [8, 9, 11].

• Abtsiksimab
Chimeryczne przeciwciała składające się z fragmentów Fab mysich przeciwciał przeciwko glikoproteinie Ilb / IIIa w kompleksie z regionem stałym ludzkiej immunoglobuliny c7E3. Nieodwracalnie blokuje receptory IIb / IIIa na płytkach krwi (80% 2 h po infuzji dożylnej). Łagodzi wiązanie receptorów aktywatorów adhezji i agregacji - witronektyny, fibronektyny, czynnika von Willebranda i fibrynogenu. Efekt przeciwpłytkowy utrzymuje się przez 48 godzin (abciximab jest osadzany w związku z płytkami krwi).

Abciksimab podaje się w sposób ciągły dożylnie podczas angioplastyki wieńcowej u mężczyzn z OZW. Leczenie jest najskuteczniejsze przy wysokim poziomie troponin i ligandów receptorów CD40 we krwi. U kobiet poziom troponin sercowych wzrasta we krwi rzadziej, dlatego efekt terapeutyczny abcyksymabu jest mniej wyraźny. W celu bezpiecznej terapii kontrolowany jest aktywowany czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT), hematokryt, troponina, hemoglobina i poziomy płytek krwi.

Efekty uboczne abciximab - krwawienia, bradykardia, bloku serca, niedociśnienie, nudności, wymioty, wysięk opłucnowy, zapalenie płuc, obrzęk obwodowy, niedokrwistość, leukocytoza, trombocytopenia, reakcje alergiczne (wstrząs anafilaktyczny) [9].

• Eptifibatid
Syntetyczny cykliczny peptyd (6 aminokwasów z resztą deaminocysteiny). Odwracalnie blokuje receptory płytkowe IIb / IIIa. Agregacja jest przywracana o 50% po 4 godzinach od zatrzymania infuzji. Brak znaczącego wpływu na czas protrombinowy i APTT. Komunikacja z białkami osocza - 25%. Większość pamięci wyświetlania w formie niezmodyfikowanej lub, jak metabolity, okres połowicznej eliminacji. - 2,5 godziny eptifibatyd wlewa się do dożylnego w bolusie, a następnie wlew 12-72 godzin po zawale i niestabilnej dusznicy bolesnej i do profilaktyki zakrzepowej niedrożności tętnicy dotkniętego i ostre niedokrwienne powikłania PCI, w tym stentowanie śródwieńcowe. Wraz z wprowadzeniem eptifibatida możliwe jest krwawienie i trombocytopenia [9, 11].

Abciximab i eptifibatyd przeciwwskazany u nadwrażliwość, krwotok, choroby naczyń mózgowych (w tym historii), nadciśnienie, skaza krwotoczna, zapalenie naczyń, trombocytopenia, rozległej operacji i urazu w poprzednim miesiącu 1,5. Pośrednie antykoagulanty są anulowane 7 dni przed planowaną infuzją abcyksymabu i eptifibatydu. Oporność może wystąpić z powodu polimorfizmu receptora IIb / IIIa. U niektórych pacjentów receptory IIb / IIIa znajdują się w cytoplazmie płytek krwi i nie są dostępne dla działania abcyksymabu i eptifibatydu, ale są aktywowane przez fibrynogen i trombinę.

• Tirofiban
Jest to pochodna tyrozyny o charakterze niepeptydowym. Początek efektu jest szybki, podobnie jak jego ustanie. Półokres eliminacji osocza wynosi około 2 godziny. Ma wysoką swoistość wobec receptorów IIb / IIIa, ale ma niskie powinowactwo. Wydalany w postaci niezmienionej przez nerki. Eptifibatyd i tirofiban są połączone z ASA i preparatami heparyny [9, 11].

Antagonistów llb / llla do podawania doustnego (ksemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) okazały się nieskuteczne w próbach klinicznych i mają wysokie ryzyko trombocytopenii [14].

Tabela 2. Charakterystyka porównawcza blokerów receptora glikoproteiny IIb / IIIa.

Ii. Inhibitory enzymów płytek krwi

a) Inhibitory fosfodiesterazy (PDE)

• Dipyridamol
Pochodna pirydopirymidynowa, przeciwpłytkowa i rozszerzająca naczynia krwionośne. Dypirydamol hamuje agregację płytek poprzez szereg mechanizmów: hamuje PDE, blokuje wychwyt zwrotny adenozyny (działający na A₂-receptory płytkowe i aktywuje cyklazę adenylanową) i hamuje syntezę tromboksanu A2. Deaminazy adenozyny i hamowanie fosfodiesterazy III, zwiększa dimiridamol endogenne poziomy we krwi leków przeciwpłytkowych - adenozyny i cAMP stymuluje uwalnianie prostacykliny przez komórki śródbłonka, hamuje ATP przechwytywania śródbłonka, co prowadzi do zwiększenia jego zawartości w styku płytek i śródbłonka. Dypirydamol hamuje adhezję płytek krwi w większym stopniu niż ich agregacja i przedłuża czas krążenia płytek krwi. Dlatego rozwija tętnice wieńcowe u pacjentów z zespołem wieńcowym, może wywołać "zespół rabunku". Umiarkowanie obniża ogólnoustrojowe ciśnienie krwi.

Biodostępność - 37-66%, połączenie z białkami osocza - 91-99%. W wątrobie dipirydamol przekształca się w nieaktywne glukuronidy, wydalane z żółcią, 20% dawki bierze udział w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Okres pół-eliminacji leku w pierwszej fazie wynosi 40 minut, w drugim - około 10 godzin, co pozwala na zażywanie go tylko dwa razy dziennie (przy użyciu postaci zmodyfikowanego uwalniania).

Dipyridamol jest przepisywany w leczeniu i zapobieganiu niedokrwiennym zaburzeniom krążenia mózgowego, leczeniu encefalopatii dysko-rukacyjnej, zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej. Lek stosuje się (czasami z warfaryną), aby zapobiec powikłaniom pooperacyjnym związanym z wymianą zastawki serca i wtórnym zapobieganiem udarom.

Najczęstszym działaniem niepożądanym podczas stosowania dipirydamolu jest ból głowy, rzadziej - zawroty głowy, niedociśnienie. Dipirydamol jest przeciwwskazane w indywidualnych tolerancji, zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, miażdżyca tętnic wieńcowych, niewydolności serca, arytmii, niedociśnienie tętnicze, przewlekła obturacyjna choroba płuc, choroby wątroby i nerek zaburzeń ze skłonnością do krwawień [1, 7, 10].

• Pentoksyfilina
Pochodna tlenowa dimetyloksantyny, analog strukturalny teobrominy. Podobnie jak inne ksantyny, hamuje fosfodiesterazy III, IV i V izoenzymy i hamuje inaktywację cAMP.

Akumulacji cAMP towarzyszy rozszerzenie naczyń, umiarkowany wzrost częstości akcji serca, zwiększenie diurezy, zmniejszenie agregacji płytek krwi i erytrocytów. Najważniejszym działaniem pentoksyfiliny jest poprawa odkształcalności krwinek czerwonych. Pod wpływem pentoksyfiliny, glikoliza jest aktywowana w erytrocytach, co zwiększa zawartość czynników elastyczności. Czynnikami takimi są difosfoglicerynian (zmniejsza powinowactwo składnika cytroskeletonu spektroksetu erytrocytów do skurczonej aktyny białkowej) i ATP (wiąże hemoglobinę).

Pentoksyfilina, zapobiegająca utracie jonów potasu przez erytrocyty, nadaje oporność na hemolizę. W leczeniu pentoksyfiliny poprawa reologicznych właściwości krwi występuje w ciągu 2-4 tygodni. Ten opóźniony efekt wynika z działania leku nie na krążące krwinki czerwone, ale na komórki erytropoezy w szpiku kostnym.

Pentoksyfilina jest dobrze wchłaniana z jelita. Maksymalne stężenie we krwi rejestruje się po 2-3 godzinach, w wątrobie powstaje siedem metabolitów pentoksyfiliny, z których dwa mają działanie antyagregacyjne. Metabolity są wydalane z moczem. Okres pół-eliminacji pentoksyfiliny wynosi 1 godzinę [1]. Głównym zastosowaniem pentoksyfiliny jest leczenie chorób tętnic obwodowych, głównie chromania przestankowego. Pod względem skuteczności pentoksyfilina jest znacznie gorsza od cilostazolu, dlatego jest stosowana w przypadku nietolerancji tego ostatniego [4].

Działania niepożądane po podaniu doustnym pentoksyfilina: utrata apetytu, nudności, biegunka, zawroty głowy, uderzenia gorąca, kołatanie serca, tachykardia, senność lub bezsenność, reakcje alergiczne skóry. Podczas infuzji do tętnicy i dożylnej pentoksyfilina zmniejsza ciśnienie krwi. W dużych dawkach może powodować krwawienie. Pentoksyfilina jest przeciwwskazana do krwawienia, krwotoku w mózgu i siatkówce, zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, miażdżycy mózgu i serca.

Dipyridamol jest niedostatecznie badanym lekiem. Działanie rozszerzające naczynia z dipirydamolem jest bardziej wyraźne w nienaruszonych komórkach, ponieważ zależy bezpośrednio od reakcji na adenozynę, której wychwyt zwrotny jest hamowany przez dipirydamol.

CRP, białko C-reaktywne; MCP-1, białko chemotaktyczne monocytów 1; NF-κB, czynnik jądrowy κB; sCD40L, rozpuszczalny ligand płytkowy CD40; vWF, czynnik von Vllebranda.

• Cilostazol
Selektywny inhibitor PDE3. Zwiększenie poziomu cAMP zwiększa aktywność PKA, co pośrednio hamuje agregację płytek. PKA zapobiega również aktywacji lekkich łańcuchów miozyny, zapewniając w ten sposób efekt rozszerzający naczynia krwionośne. Ponadto, podwyższenie poziomu cAMP hamuje wchodzenie wapnia do komórek, ich migrację, proliferację i syntezę macierzy zewnątrzkomórkowej. Ma działanie przeciwpłytkowe, rozszerzające naczynia krwionośne i antyimitogenne (hamuje proliferację MMC naczyń krwionośnych). Hamuje agregację płytek bardziej niż tyklopidynę i aspirynę.

Dawki Cilostazolu 50 i 100 mg. Powoli wchłaniany w jelicie osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-4 godzin. Aktywnie wiąże się z albuminą (95%). Przyjmuj 30 minut przed posiłkiem lub 2 godziny później. Maksymalne działanie przeciwpłytkowe rozwija się po 3-6 godzinach. Metabolizowany przez cytochromy wątrobowe CYP3A4 i CYP2C19. Metabolity są eliminowane przez nerki, okres półtrwania eliminacji wynosi 11-13 godzin. Gdy choroba nerek nie wymaga dostosowania dawki.
Zatwierdzony przez FDA do leczenia chromania przestankowego, badany jest jego wpływ na udar i PCI.

Działania niepożądane cytostasolu - objawy przewodu pokarmowego, wysypka skórna, ból głowy - występują u 15% pacjentów, co może spowodować, że zaprzestaną przyjmowania leku. Cilostazol nie zwiększa ryzyka krwawienia i śmiertelności. Podobnie jak w przypadku dipirydamolu, rozszerzenie naczyń prowadzi do niedociśnienia i tachykardii [9, 10].

• Trifluzal
Inhibitor COX-1 i PDE. Wykazał podobną skuteczność aspiryny w zapobieganiu incydentom naczyniowym u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i udarem. Lek jest nadal badany [7].

b) Inhibitory cyklooksygenazy (COX)

• Aspiryna
Aspiryna (kwas acetylosalicylowy, ASA) jest najpopularniejszym lekiem przeciwpłytkowym przepisywanym w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Od ponad 50 lat po dziś dzień pozostaje podstawą terapii przeciwpłytkowej. Główną zaletą leku jest niski koszt.

Mechanizm działania
Tromboksan A2 (TxA2) jest silnym pro-agentem i syntetyzowany jest z udziałem enzymu cyklooksygenazy (COX). Aspiryna nieodwracalnie i nieselektywnie bloki COX, kluczowego enzymu w syntezie prostaglandyn i TXA2, atsetiliruya reszty seryny w miejscu katalitycznym COX [10].

W ciele występują dwie główne izoformy COX (powstałe w wyniku alternatywnego składania) - COX-1 i COX-2 [7]. Acetylacja zachodzi w pozycji seryny 529 w COX-1 i seryny 516 w COX-2.

COX-1 jest formą konstytutywną i jest odpowiedzialna za fizjologicznie ważne funkcje prostaglandyn (regulacja napięcia mięśni gładkich, wydzielanie śluzu przez ścianę żołądka, agregacja płytek).
COX-2 jest indukowalną izoformą, która zaczyna aktywnie działać w procesach takich jak stany zapalne. Nawiasem mówiąc, wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne są blokerami COX i pożądane jest ich selektywne hamowanie za pomocą COG-2.

Płytka COX-1 pełni ważną funkcję syntezy silnego proagreganta - tromboksanu A2 (poprzez swój prekursor prostaglandyny H2). Dlatego hamowanie COX-1 spowoduje odpowiednie działanie terapeutyczne (w przypadku leczenia przeciwpłytkowego aspiryną) i działania niepożądane. Z kolei śródbłonek syntetyzuje PG I2 - proces mniej wrażliwy na aspirynę i prowadzony głównie przez COX-2. Niskie dawki aspiryny selektywnie hamują COX-1, zapewniając efekt przeciwpłytkowy, podczas gdy wysokie dawki hamują COX-1 i COX-2, zapewniając działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe. Dlatego małe dawki aspiryny mają ograniczony wpływ na funkcje zależne od PG I2, takie jak regulacja ciśnienia krwi, czynność nerek i interakcja z lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE. Dzienna dawka 30 mg aspiryny wystarcza do skutecznego hamowania syntezy TxA2 przez 1 tydzień [1, 2, 10, 12].

Spadek syntezy tromboksanu A2 następuje stopniowo, ponieważ enzym jest zablokowany we wszystkich płytkach krwi. Poprzez zmniejszenie syntezy tromboksanu A2 zmniejsza się aktywacja receptorów tromboksanu A.₂ i prostanoidowe receptory płytkowe. Maksymalny efekt osiąga się przyjmując aspirynę w dawce 75-100 mg, dalszy wzrost dawki nie prowadzi do zwiększenia efektu. Ponieważ aspiryna blokuje tylko COX, nie eliminuje aktywacji płytek przez ADP i trombinę [8].

Efekt terapeutyczny aspiryny zapewnia nie tylko hamowanie syntezy tromboksanu A₂ w płytkach krwi, ale także w jej innych właściwościach - zmniejszenie syntezy prozapalnych cytokin, ROS i czynników wzrostu, zwiększoną fibrynolizę i hamowanie krzepnięcia. Efekty te zależą od dawki [12, 13].

Aspiryna jest szybko absorbowana przez bierną dyfuzję w przewodzie pokarmowym. Biodostępność wynosi 45-50% i pozostaje na tym poziomie nawet przy powtarzanym przyjmowaniu, jednak jest znacznie mniej w postaciach dawkowania z osłonką, która rozpuszcza się w jelicie. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 30 minutach (i po 4 godzinach w Lek. Formy z otoczką). Ponieważ ASA blokuje enzym w nieodwracalny sposób, pozwala go przyjmować raz dziennie, pomimo szybkiego okresu pół-eliminacji (15-20 minut). Przywrócenie funkcji płytek krwi po wycofaniu aspiryny jest bezpośrednio związane z czasem życia płytek krwi (ponieważ aspiryna blokuje enzym nieodwracalnie). Dziennie, megakariocyty wytwarzają około 10-12% nowych płytek krwi, więc praktycznie początkowy poziom hemostazy może powrócić do normy w ciągu 2-3 dni po ostatniej dawce aspiryny u pacjentów z prawidłową funkcją CMC, chociaż czas ten może się różnić. Szybki obrót płytek krwi występuje w pewnych stanach prozapalnych (takich jak ACS i cukrzyca), które mogą w szczególności wyjaśniać zjawisko oporności na aspirynę. Można temu przeciwdziałać przyjmując kwas acetylosalicylowy 2 razy dziennie zamiast raz dziennie, chociaż nie zostało jeszcze udowodnione, czy ta strategia może rzeczywiście poprawić odpowiedź na aspirynę u pacjentów z cukrzycą [12].

Skutki uboczne
Krwawienie z przewodu pokarmowego jest głównym działaniem niepożądanym aspiryny, chociaż ryzyko to można zmniejszyć, przyjmując IPP. U niektórych pacjentów występuje problem oporności na aspirynę [10, 13].

Interakcja
Jednoczesne spotkanie z innymi NLPZ (ibuprofenem, naproksenem) może zmniejszyć skuteczność kwasu acetylosalicylowego ze względu na rywalizację o wiązanie z aktywnym centrum COX-1 [10].

Skuteczność kliniczna
Długoterminowa skuteczność kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem miażdżycy tętniczej została dokładnie zbadana.

Aspiryna zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych o 22%, w tym śmiertelność. W przypadku ACS aspiryna jest terapią pierwszego rzutu, zmniejszającą śmiertelność o 23% przez 5 tygodni. Ponadto, aspiryna ma profilaktykę wtórną MI, zmniejszając względne ryzyko MI o 25% [11]. Pacjenci z ACS powinni żuć 150-325 mg aspiryny, aby uzyskać szybszy początek działania. Nie ma różnicy między efektem podania małej i dużej dawki kwasu acetylosalicylowego u pacjentów poddawanych ACS, ale niskie dawki (80-100 mg) powodują znacznie rzadziej krwawienie. Aspiryna może być również podawana dożylnie w małych dawkach, jeśli uzyskano pozwolenie na taką drogę podawania [12].

Badania kliniczne wykazały znaczną poprawę rokowania u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową serca (CHD) w leczeniu aspiryną w porównaniu z placebo, śmiertelność redukującym i ryzyka zawału mięśnia sercowego u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną i śmierci na skutek powikłań sercowo-naczyniowych, w ostrym zawale mięśnia sercowego. Skuteczność małych (od 75 do 150 mg na dobę) dawek ASA dla pierwotnej i wtórnej profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych została potwierdzona.

Aspiryna dotychczas środkiem przeciwpłytkowym jest pierwszego wyboru w leczeniu pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i wymaganym składnikiem podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAT) z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) i po szczepieniu i stentowania tętnic wieńcowych. Jednak na tle stosowania ASK wysokie ryzyko szczątkowe zakrzepicy dotętniczej utrzymuje się z powodu możliwej oporności na aspirynę, jak również z nadmiernej aktywności płytek krwi, która jest utrzymywana niezależnie od TXA.₂ mechanizmy [2].

Niskie dawki aspiryny w połączeniu z blokerami P2Y₁₂-Receptory są podstawą terapii przeciwpłytkowej dla ACS i ACS / PCI [6]. Terapia przeciwpłytkowa zmniejsza również zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów z MI (o 25-30%). Wielkość efektu jest w przybliżeniu taka sama dla dawek od 50 mg do 1500 mg, a toksyczność (na przykład zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego) zależy od dawki.

Aspiryna (50-350 mg na dzień) jest zalecana w wytycznych dotyczących udarów w USA jako wstępna miara wtórnej prewencji udaru niedokrwiennego i TIA (klasa zalecenia IA). Możliwe jest również łączenie aspiryny z dipirydamolem (200 mg na dzień) jako alternatywą (klasa IB) [5].

Antagoniści receptora tromboksanu A.₂.

Biorąc pod uwagę, że aspiryna hamuje tylko syntezę TxA₂, pozostają inne warianty aktywacji receptorów tromboksanu, takie związki, jak endonadtlenki, prostanoidy i izoprostany, syntetyzowane za pośrednictwem szlaków niezależnych od COX. Na tej podstawie bardziej korzystne byłoby hamowanie receptorów tromboksanu bezpośrednio na płytkach krwi. Kolejną zaletą blokerów receptora TR będzie zachowanie funkcji COX-2 w endoteljocytach, w wyniku czego nie zostanie zaburzona produkcja prostacykliny [13].

antagonista receptora wielokrotny do tromboksanu opracowano w ostatnich latach, GR 32191, BMS-180291 (ifetroban) BM 13.177 (sulotroban), S-18886 (terutroban), Bay U3405 (ramatroban) BM13505 (daltrobanu) i blokery receptorów TP, dodatkowo hamowanie TxA₂-syntaza (pikotamid, chaingrel i EV-077). Pomimo dobrych wyników w badaniach początkowych faz, antagoniści receptora TR nie byli wystarczająco skuteczni w większych próbach. Wykazane w eksperymencie działanie przeciwzakrzepowe, kardioprotekcyjne i przeciwmiażdżycowe tych substancji nie zostało potwierdzone w badaniach klinicznych [2]. Tak więc żaden z inhibitorów receptorów TR nie okazał się skuteczniejszy niż kwas acetylosalicylowy w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych.

• Terutroban jest odwracalnym selektywnym inhibitorem receptorów TxA₂ - u zwierząt laboratoryjnych spowodował zależny od dawki wzrost czasu powstania skrzepliny, ale nie doprowadziło to do zmniejszenia obszaru zawału mięśnia sercowego w modelu niedokrwienia-perfuzji. Nie udowodniono również klinicznych zalet teterrobanu pod względem skuteczności lub bezpieczeństwa (zwiększone ryzyko krwawienia) w porównaniu z leczeniem kwasem acetylosalicylowym. Dwa nowe inhibitory receptorów tromboksanowych (Z-335 i BM-573) znajdują się na różnych etapach przedklinicznych badań, a perspektywy ich klinicznego zastosowania są wciąż nieznane [2, 5, 7].

Picotamid był także obiecującym lekiem, zmniejszał śmiertelność u pacjentów z cukrzycą i chorobami tętnic obwodowych przez 2 lata, bez zwiększania ryzyka krwawienia.

Ridogrel nie był skuteczniejszy niż kwas acetylosalicylowy w ACS i MI. EV-077 wykazywał wyraźne obniżenie aktywności płytek krwi u zdrowych ochotników i diabetyków, obecnie jest w fazie 2 badań klinicznych [8].

Podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAT lub DAAT, podwójna terapia przeciwpłytkowa DAPT)

Obecnie istnieją pewne sytuacje kliniczne charakteryzujące się wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowych i wymagające zastosowania kombinacji leków przeciwpłytkowych, z kombinacją ASA i leków z grupy antagonistów receptora P2Y mających największe dowody.₁₂ (klopidogrel, tikagrelor, prasugrel, itp.). Ta kombinacja była szczególnie skuteczna u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, jak również u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej. Spośród wszystkich możliwych opcji w praktyce klinicznej, połączenie ASA i klopidogrelu jest szeroko stosowane jako najlepiej zbadane i dostępne. Zastosowanie tej szczególnej kombinacji jest wskazane przez termin "podwójna terapia przeciwpłytkowa", która stanowi obecnie podstawę leczenia pacjentów z ACS i pacjentów poddawanych PCI.

Ogromna liczba testów wykazała, że ​​połączenie aspiryny z antagonistą P2Y₁₂-receptor ma bardziej wyraźne działanie przeciwpłytkowe niż aspiryna. Doprowadziło to do masowego stosowania klopidogrelu. Ponadto, prasagrel i tikagrelor są stosowane w DAT, mają większy efekt, chociaż wyższe ryzyko krwawienia. Kliniczna korzyść z blokerów receptora glikoproteiny IIb / IIIa w tej kombinacji jest wątpliwa i są one częściej stosowane jako środek do terapii ratunkowej i PCI. W połączeniu z aspiryną, worapaksar wykazał skuteczność, ale jego stosowanie jest ograniczone ze względu na poważny wzrost ryzyka krwawienia [11]

Nowoczesne międzynarodowe wytyczne zalecają dodanie inhibitorów pompy protonowej (PPI) do DAN, które zmniejszają ryzyko krwotoku u pacjentów z krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Preparaty z tej grupy są również konieczne u osób z kilkoma czynnikami ryzyka rozwoju krwawienia w przewodzie pokarmowym wymagającymi leczenia przeciwpłytkowego. Wyniki niedawno opublikowanej metaanalizy badań obserwacyjnych i danych ze specjalnej analizy randomizowanych badań kontrolowanych sugerują, że przyjęcie IPP zmniejsza ryzyko krwawienia o 41%, a ryzyko śmierci o 18% w porównaniu z brakiem zażywania narkotyków w tej grupie.

Jednak IPP mogą wpływać na nasilenie działania przeciwpłytkowego klopidogrelu, zmniejszając tworzenie jego aktywnego metabolitu. FDA i EMA wydały ostrzeżenia dotyczące potencjalnych klinicznych skutków PPI i ich interakcji farmakokinetycznych. Większość pacjentów włączonych do metaanalizy przyjmowała omeprazol, najsilniejszy inhibitor CYP2C19 wśród IPP [10].

Dodanie trzeciego leku
Pomimo wyraźnego antyagregacyjnego działania DAT, niedokrwienne uszkodzenie narządów rozwija się u niektórych pacjentów, co powoduje konieczność blokowania innych sposobów aktywacji płytek krwi. Najważniejszym związkiem aktywującym płytki krwi jest trombina. Ważne jest, aby poziomy trombiny pozostały podwyższone po ACS, a zatem blokowanie działania trombiny jest ważną strategią ograniczania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów otrzymujących DAT. Istnieją dwa podejścia: pośrednia modulacja działania trombiny przez blok receptorów PAR-1 i bezpośrednie hamowanie trombiny lub trombiny i inne czynniki powyżej kaskady krzepnięcia. Pośrednie inhibitory trombiny były stosowane przez długi czas. z epoki antagonistów witaminy K, którzy pomimo swojej oczywistej skuteczności mają szereg znaczących wad. Pojawienie się NAOK tchnęło nowe życie w tym kierunku, w szczególności w pewnych sytuacjach możliwe są kombinacje DAT i rywaroksabanu [8].

Tabela 3. Zalecenia ESC 2017 dla DAPT.

Przeczytaj więcej o DAT w ostatnim przewodniku ESC [15].

Zapobieganie i leczenie krwawienia

Kluczową strategią zapobiegania krwawieniom jest terapia zindywidualizowana, obejmująca ocenę czynników ryzyka krwawienia, drogę dostępu, wybór dawki, zastosowanie IPP i właściwy wybór inhibitora P2Y₁₂-receptory [15].

Ze względu na wyraźne i przekonujące działanie przeciwpłytkowe inhibitorów P2Y₁₂-coraz częściej proponowane są receptory, które powstrzymują stosowanie aspiryny po ostrej fazie choroby i nadal stosują tylko prasugrel lub tikagrelor jako monoterapię. Skuteczność blokerów P2Y₁₂-Receptory we wtórnej profilaktyce zdarzeń niedokrwiennych były wyższe od aspiryny, chociaż niższe niż w przypadku kombinacji [8].

Omówiono wspólne stosowanie fibrynolizy i aspiryny - połączenie to nie zwiększa ryzyka zakrzepicy i zapobiega krwawieniu podczas operacji u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia. W przypadku ciężkiego krwawienia i nieskuteczności tradycyjnych środków można zastosować rekombinowany czynnik VII, chociaż może to prowadzić do zwiększonego ryzyka powstania zakrzepów, szczególnie u pacjentów z chorobami naczyniowymi [10].

Monitorowanie terapii przeciwpłytkowej

Ważną kwestią jest konieczność monitorowania pacjentów przyjmujących leki przeciwpłytkowe. Może to być przydatne przy dostosowywaniu dawki środków przeciwpłytkowych i zmniejszaniu ryzyka powikłań. W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa prowadzonej terapii przeciwpłytkowej zaleca się stosowanie różnych metod, najczęściej następujące:

• określenie agregacji płytek metodą optyczną według Borna w obecności agonistów - ADP i kwasu arachidonowego;
• "szybkie" testy "w łóżku": system PFA-100 (analizator funkcji płytek krwi), VerifyNow, Plateletworks;
• oznaczanie stabilnego metabolitu TXA₂ -11-dehydrothromboxane B2 w moczu.

Zgodnie z nowoczesnymi zaleceniami klinicznymi i zgodnością specjalistów, można zalecić testowanie PAF (zdolność agregacji płytek krwi) u pacjentów otrzymujących DAT w wielu sytuacjach klinicznych. Jednak kwestia możliwości, konieczności i skuteczności kontroli PAF we wszystkich, bez wyjątku, osób otrzymujących terapię przeciwpłytkową pozostaje kwestią badań.
Agregacja optyczna jest nadal "złotym standardem" szacunków FAT, pomimo złożoności, kosztów i braku odtwarzalności między różnymi operatorami i odczynnikami. Ta metoda służy do oceny wpływu ASC, blokerów P2Y.₁₂ Receptory receptora i inhibitora GP IIb / IIIa.

Metoda OA oparta jest na stymulacji in vitro aktywacji płytek krwi w obecności agregacji agonistów (ADP, kwas arachidonowy, kolagen, adrenalina). Aktywacja płytek prowadzi do tworzenia się agregatów płytek krwi i zwiększenia transmitancji próbki osocza, którą ocenia się za pomocą spektrometru fotograficznego. Twórcy nowoczesnych komercyjnych agregometrów podejmują próby przezwyciężenia wad tej metody. Metody badań PAF mogą być stosowane do identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka, ale ich zastosowanie do spersonalizowania terapii przeciwpłytkowej wymaga dalszych badań, w tym w badaniach na dużą skalę [15]. Szereg "nocnych" "szybkich" (ekspresyjnych) oszacowań PAF porównywalnych pod względem zdolności do agregometrii optycznej (OA) zostało opracowanych i dostępnych do użycia (na przykład poziom hamowania płytek określony przez OA skorelowany z wynikami uzyskanymi za pomocą VerifyNow P2Y₁₂) i cytometrii przepływowej, a także między sobą. Znacznie więcej szczegółów na temat kontroli terapii przeciwpłytkowej u źródła 3.