Fenylina hamuje aktywność składników kompleksu protrombiny powstałego w wątrobie. Aktywna substancja farmaceutyczna leku - fenindion, oprócz działania przeciwzakrzepowego, zmniejsza zawartość lipidów.
Lek jest dostępny w postaci tabletek, może być stosowany w domu do leczenia i zapobiegania chorobom spowodowanym przez tworzenie się skrzepów krwi. Cały okres leczenia powinien być monitorowany wskaźnikami protrombiny.
Średnia cena leku od ukraińskiego producenta wynosi około 200 rubli. Recenzje feniliny wskazują na dobrą skuteczność leku. Pacjenci zauważają, że przy odpowiedniej doborze dawki możliwe jest utrzymanie optymalnej szybkości krzepnięcia krwi dla danej choroby, ale lek często powoduje krwawienia z nosa i krwiaki podskórne.
Właściwości farmakologiczne
W procesie krzepnięcia krwi obejmuje substancję (protrombiny, M VII, IX, X), które nie jest możliwe do syntezy K. lek jest szybko wchłaniany bez witamin, pokonuje barierę pomiędzy krwią i wątrobie gromadzą się w tkankach.
Lek blokuje syntezę aktywnej postaci witaminy K, w wyniku czego zmniejsza się wytwarzanie czynników krzepnięcia, wydłużenie czasu protrombiny i tromboplastyny.
Wątroba zawiera zapas witaminy K, więc działanie feniliny rozwija się powoli. Spadek czynników krzepnięcia jest najbardziej wyraźny po 30 godzinach.
Wskazania do stosowania
Lek Fenilin jest przeznaczony do zapobiegania i leczenia:
- Zakrzepowe zapalenie żył.
- TELA.
- Zakrzepica pooperacyjna.
- Udar mózgu.
- Powikłania zakrzepowo-zatorowe po zawale serca.
Do ciągłego stosowania, lek jest przepisywany po protetycznych naczyniach krwionośnych, zastawkach serca, umieszczeniu stentu.
Przeciwwskazania
Lek do zmniejszania zakrzepów krwi nie jest brany podczas menstruacji, ciąży, karmienia piersią, niedokrwistości, po niedawnych interwencjach chirurgicznych i porodzie.
Lek jest absolutnie przeciwwskazany w:
- Tętniak.
- Hemofilia, dysfunkcja płytek krwi.
- Skaza krwotoczna.
- Marskość wątroby.
- Zwiększona przepuszczalność naczyń.
- Dysfunkcja wątroby.
- Zapalenie osierdzia.
- Wrzodziejące uszkodzenia przewodu pokarmowego.
- Nowotwory złośliwe.
Fenilin, zgodnie z instrukcjami, nie jest przepisywany pacjentom z poziomem protrombiny do 70%, ci, którzy nie są w stanie wykonać testów lub niezależnie monitorować wskaźniki krzepnięcia.
Wraz z wiekiem wzrasta wrażliwość na działanie przeciwzakrzepowe. Aby zmniejszyć ryzyko krwawienia, szczególnie ostrożnie musisz podnieść dawkę starszych pacjentów.
Skutki uboczne
Przy niewłaściwej dawce, długotrwałe stosowanie może powodować krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotok w mięśniach, krwawienie z pochwy. Aby uniknąć poważnych konsekwencji, krew jest regularnie badana pod kątem szybkości tworzenia skrzepu (INR).
W rzadkich przypadkach wzrasta poziom enzymów wątrobowych, pojawia się żółtaczka.
Narządy żołądkowo-jelitowe często przyjmują nudności, biegunkę i wymioty. Bardzo rzadko przyjmowanie leku zaburza hematopoezę szpiku kostnego. Liczba granulocytów, leukocytów maleje.
Najczęstsze działania niepożądane występujące podczas leczenia produktem Finilin to:
- Reakcje alergiczne skóry.
- Ból głowy
- Nieskomplikowane krwawienie z jamy ustnej, nosa.
- Niewielka ilość krwi w moczu.
To ważne! Duże dawki alkoholu w połączeniu z Finilinem przeciążają wątrobę, mogą wywoływać marskość wątroby i toksyczne zapalenie wątroby.
Interakcja z lekami
Działanie zmniejszenia fenilina: barbiturany, meprobamat, leki, które zwiększają wydajność produkcji moczu i zobojętnia się kwasem solnym, witaminy C i K, doustnych środków antykoncepcyjnych, żeń-szeń i dziurawca zwyczajnego.
Stosowanie leku z NLPZ, aspiryną, antybiotykami penicylinowymi, zwiększa ryzyko krwawienia. Akcja fenilina wzrost: leki trombolityczne, narkotyczne środki przeciwbólowe, antybiotyki, sterydy, omeprazol, metronidazol, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, Angelica, szałwia, ginkgo biloba.
Pacjent powinien poinformować lekarza, jakie leki bierze w celu dobrania dawki feniliny, a także skonsultować się przy wyborze kompleksów witaminowych, ziół leczniczych.
Metoda użycia
Dobową dawkę leku dla każdego pacjenta dobiera się indywidualnie, biorąc pod uwagę wskaźniki INR.
Rozpocznij leczenie od małej dawki 0,12-0,18 g, która jest podzielona na 3-4 dawki. Drugiego dnia ilość leku zmniejsza się do 0,09-0,15 g, a następnie przyjmuje się w 0,03-0,06 g w dwóch dawkach. Dzienna dawka nie powinna przekraczać 0,2 grama. Dawkowanie może różnić się od poziomu protrombiny. PTI utrzymuje się na poziomie 40-60%. Wskaźnik mniejszy niż 40% jest uważany za niebezpieczny, a lek jest anulowany.
Aby zapobiec powikłaniom zakrzepowo-zatorowym przyjmować 0,03 g na dzień. Fenilin, jak wskazano w instrukcji stosowania, w ostrej zakrzepicy zaleca się przyjmować z heparyną. Leczenie przeciwzakrzepowe przeprowadza się z obowiązkowym badaniem tempa tworzenia skrzepu. W decyzji o anulowaniu leku dawka jest stopniowo zmniejszana. Lek należy anulować na kilka dni przed operacją.
Nie należy samodzielnie zmieniać dawki. Przedawkowanie objawia się krwotokiem i krwawieniem. Czas protrombinowy normalizuje się podając witaminę K. W przypadku masywnego krwawienia stosuje się osocze.
Funkcje aplikacji
Podczas leczenia przeciwzakrzepowego konieczne jest unikanie wstrzyknięć domięśniowych, ograniczenie zawodów związanych ze sportem traumatycznym.
Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią następujące objawy:
- Krwawienie
- Czarny kolor kału.
- Krew w moczu.
- Obfite miesiączki.
- Plamy na otrzewnej, biodrach.
- Krwiaki występujące bez przyczyny.
Wpływ feniliny wpływa na niektóre pokarmy. Wykluczyć je z diety całkowicie nie jest konieczne, tylko w celu zmniejszenia zużycia.
Dużo witaminy K znajduje się w zielonych warzywach: szpinaku, rzeżuchie, zielonym groszku, kapuście, brokułach. Konieczne jest ograniczenie:
- Zielona i czarna herbata.
- Soja i oliwa z oliwek.
- Cielęcina, jagnięcina.
- Wątróbka wołowa
- Truskawki, borówki.
- Pietruszka, zielony i cebula.
Analogi
Zarejestruj się u lekarza pracującego w Twoim mieście możesz znaleźć bezpośrednio na naszej stronie internetowej.
Sincumar ma te same przeciwwskazania, formę uwalniania i skutki uboczne. Podczas użytkowania należy przestrzegać środków ostrożności. Lek jest 2,5 razy droższy niż Fenilin.
Podobnie, warfaryna jest mniej toksyczna, ale wymagane są również monitorowanie krzepliwości krwi i dostosowanie dawki. Lek jest produkowany w Danii, Rosji, krajach bałtyckich, różni się pod względem kosztów. Wielu pacjentów preferuje duńskie tabletki. Cena Warfarin Nycomed 2.5 numer 100 około 180 rubli.
Xarelto jest innym mechanizmem działania, hamuje enzym aktywujący protrombinę. Xarelto również wywołuje niepożądane efekty, ale ma mniej przeciwwskazań, jest kompatybilny z prawie wszystkimi powszechnie używanymi lekami. W aplikacji nie jest wymagane monitorowanie wskaźników krzepliwości. Jedynym minusem jest wysoka cena. Sto tabletek kosztuje około 9 tysięcy rubli.
Nie zaleca się zmiany produktu leczniczego bez konsultacji. Jeśli musisz wymienić Fenilina, lekarz dobierze analogi i dawkę. Dla większości pacjentów Xarelto nie jest dostępny ze względu na koszty.
Co jest lepsze Fenilin lub Warfaryna? Oba leki działają w ten sam sposób, terapia jest prowadzona z obowiązkową kontrolą krzepnięcia.
Problem wyboru antykoagulanta do zapobiegania udarowi u pacjentów z migotaniem przedsionków
E.L. Dolgova, I.M. Sokolov, Yu.G. Schwarz, Państwowy Uniwersytet Medyczny w Saratowie, Państwowy Uniwersytet Medyczny w Saratowie V.I. Minister Zdrowia Razumowskiego w Rosji
W przeglądzie przedstawiono dane literaturowe na temat powikłań zakrzepowo-zatorowych w niezastawkowym migotaniu przedsionków, na temat cech leczenia przeciwzakrzepowego w tej patologii oraz trudności napotykanych przy wyborze leku do zapobiegania udarowi.
Migotanie przedsionków: znaczenie
Migotanie przedsionków (AF) jest najczęstszą arytmią w praktyce klinicznej, co stanowi około jednej trzeciej hospitalizacji z powodu arytmii serca [1,2]. Częstotliwość występowania w populacji ogólnej wynosi 1-2%; a liczba ta prawdopodobnie wzrośnie w ciągu najbliższych 50 lat [3,4].
Powikłania zakrzepowo-zatorowe migotania przedsionków
Migotanie przedsionków wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu, udaru i innych powikłań zakrzepowo-zatorowych (TEC), pogorszenia jakości życia, zmniejszenia tolerancji wysiłku i dysfunkcji lewej komory (LV). Śmiertelność u pacjentów z AF jest podwojona, niezależnie od innych znanych czynników prognostycznych śmierci [1,5,6, 6].
Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u pacjentów z AF wynosi 15% rocznie, a ryzyko zwiększa się nawet przy bezobjawowym AF. [1,5,8,9]. Odsetek udarów związanych z arytmią w kohortowych przyczynach udarów od 7 do 37%, i znacznie wzrasta w starszym wieku. Wiadomo, że co czwarty pacjent z migotaniem przedsionków ujawnia objawy ostrego udaru po MRI. W związku z tym istnieje "odwrotny" związek między tymi chorobami. Zatem częstość występowania migotania przedsionków u pacjentów z udarem kryptogennym wynosi od 8 do 12%. W związku z tym codzienne monitorowanie EKG zaleca się wszystkim pacjentom z udarem.
W większości przypadków przyczyną powikłań zakrzepowo-zatorowych AF bez uszkodzenia aparatu sercowego serca jest zakrzepica lewego przedsionka, a częściej jego ucha [10-12].
Stratyfikacja ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z migotaniem przedsionków
Stratyfikacja ryzyka studiów wykonalności może z pewnością pomóc w zmniejszeniu ciężaru AF związanego z chorobą zakrzepowo-zatorową [13]. Identyfikacja czynników klinicznych związanych z ryzykiem udaru doprowadziła do opracowania różnych skal do oceny prawdopodobieństwa ich rozwoju. Najprostszym i najbardziej dostosowanym do życia jest skala CHADS2 [13], która opiera się na ocenie czynników ryzyka u pacjentów z niezastawkowym AF. Skalę zaleca się stosować do wstępnej oceny ryzyka udaru u pacjenta z niezastawkowym AF [5].
W 2010 r. Zmodyfikowano skalę CHADS2 i dodano do niej kilka nowych czynników ryzyka udarów. Nowa skala oceny ryzyka udaru nosi nazwę CHA2DS2VASc [1]. CHA2DS2VASs to angielski skrót od czynników ryzyka udaru mózgu, udar mózgu / TIA / zakrzepowo układowej, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar mózgu, choroby naczyniowe, wieku 65-74 lat i płci żeńskiej. Zgodnie z tą skalą ocenia się 2 punkty: udar / TIA i wiek ≥75 lat. Reszta czynników ryzyka - wiek 65-74 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, niewydolność serca, obecność chorób naczyniowych (zawał serca, obecność blaszek miażdżycowych w aorcie, choroba tętnic obwodowych, w tym rewaskularyzacji, amputacji lub angiograficzne objawów zwężenia tętnic), płeć żeńska - szacowane w jednym punkcie każdy.
Skala CHA2DS2VASc jest zalecana w celu dogłębnego wyszukiwania czynników ryzyka u pacjentów o wartości wskaźnika CHADS2 w zakresie od 0 do 1 punktu [1.5].
Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym
Główne kierunki zapobiegania udarowi
Liczne badania kliniczne (AFASAK, SPAF I, CAFA, EAFT, BAATAF i inne) w sposób przekonujący potwierdziły skuteczność terapii przeciwzakrzepowej u pacjentów z AF [15-19].
Wśród leków przeciwzakrzepowych zastosowano środki przeciwpłytkowe i antykoagulanty, aby zapobiec studiom wykonalności w ciągu lat obserwacji. Spośród leków przeciwpłytkowych najczęściej badano stosowanie kwasu acetylosalicylowego w różnych dawkach od 50 do 1300 mg / dobę w monoterapii [20].
W 8 randomizowanych badaniach z udziałem łącznie 4876 pacjentów profilaktyczne działanie terapii przeciwpłytkowej, głównie ASA, w porównaniu z placebo, oceniano pod kątem zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z AF [21]. Najkorzystniejszy wynik odnotowano w badaniu SPAF-I, zgodnie z którym ryzyko udaru podczas leczenia ASA w dawce 325 mg / dobę zmniejszyło się o 42% w porównaniu z placebo [21]. Stopień redukcji ryzyka w różnych grupach klinicznych różnił się istotnie (94% wśród pacjentów kwalifikujących się do leczenia warfaryną, a tylko 9% wśród pacjentów, u których leczenie warfaryną było niedopuszczalne). Ponadto ASA była mniej skuteczna u osób w wieku powyżej 75 lat i nie zapobiegła ciężkim lub nawrotowym udarom [5].
Wśród antykoagulantów pośrednich dotyczących zapobiegania studium wykonalności zostały wykorzystane: monokumariny (warfaryna sinkumar) bishydroxycoumarin (bishydroxycoumarin, neodikumarin) indandiones (fenilin) w praktyce klinicznej, dotychczas stosowane warfarynę i fenilin. Preparaty z grupy dikumaryn i cyklokumaryn praktycznie nie są stosowane.
W ciągu ostatnich 10-15 lat, zarejestrowała wiele nowych leków przeciwzakrzepowych: leki przeciwpłytkowe (klopidogrel, prasugrelu tikagrelorem, blokery glikoproteiny IIb / receptor IIIa), inhibitory czynnika Xa (fondaparynuksu, • Idraparynuks, rywaroksabanu, apiksaban), bezpośrednie (selektywna) inhibitorów trombiny (biwalirudyna, dabigatran, argatroban). Kilka cząsteczek w badaniach klinicznych (otamiksaban, drotrekodin alfa tifakodin, endoksaban, TTP889, LY517717 YM150 DU-176b PRT-054 021).
Aktywne stosowanie pośrednich antykoagulantów w zapobieganiu studiom wykonalności u pacjentów z AF naturalnie stwarza inny problem - powikłania krwotoczne! Przepisując je, należy bardzo dokładnie przestrzegać zasady bezpieczeństwa pacjenta: konieczne jest ścisłe kliniczne, a w niektórych przypadkach kontrolowanie laboratoryjne.
Przed rozpoczęciem leczenia przeciwzakrzepowego należy również ocenić ryzyko krwawienia. Europejscy eksperci sugerują użycie indeksu HAS-BLED [5], która obejmuje ocenę następujących wskaźników - nadciśnienia tętniczego, wątroby i struktury nerek, udar mózgu, historii krwawienie, nietrwałego INR, wiek powyżej 65 lat, przyjmujących niektóre leki i alkohol. Wartość wskaźnika ≥3 wskazuje na wysokie ryzyko krwawienia i wymaga szczególnej uwagi i ostrożności przy przepisywaniu jakiegokolwiek leku przeciwzakrzepowego.
Kolejnym ważnym pytaniem jest czas rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego udaru w celu zapobieżenia nawrotowi udaru niedokrwiennego. Indywidualne cechy pacjenta, takie jak wskazań do leczenia przeciwzakrzepowego, objętość udaru niedokrwiennego, wiek, terapia reperfuzji, właściwości przeciwzakrzepowe mogą mieć wpływ na decyzję o tym, kiedy rozpocząć leczenie przeciwzakrzepowe [22]. Na tej podstawie zakłada się, że tego rodzaju leczenie można rozpocząć nawet w pierwszych dniach po udarze.
Wzrasta zainteresowanie nowymi lekami wpływającymi na układ hemostazy, a dynamika rejestrowania nowych wskazań warunkuje regularny przegląd zaleceń dotyczących różnych aspektów terapii przeciwzakrzepowej.
W następnych rozdziałach tej pracy czytelnikowi zaproponowano bardziej szczegółową analizę skuteczności i bezpieczeństwa podstawowych leków, które były wcześniej stosowane i pojawiły się stosunkowo niedawno w celu zapobiegania udarowi w niezastawkowym migotaniu przedsionków.
Warfaryna - doustnie przeciwkrzepliwe działanie pośrednie, hamuje syntezę zależne od witaminy K, biologicznie aktywnych form zależnego od wapnia krzepnięcia krwi czynników II, VII, IX i X, jak również białka C, S i Z w wątrobie. W dawkach terapeutycznych warfaryna zmniejsza szybkość syntezy czynników krzepnięcia o 30-50% i zmniejsza ich aktywność biologiczną. Lek przyjmuje się raz po posiłku, najlepiej w tym samym czasie (17-19 godzin). Dawka warfaryny jest wybierana pod kontrolą INR. Optymalne wartości graniczne INR, które muszą zostać osiągnięte podczas leczenia za pomocą pośrednich antykoagulantów z niezastawkowym AF wynoszą 2,0-3,0.
Wśród terapii przeciwzakrzepowych w zapobieganiu studium wykonalności, warfaryna jest najczęściej przepisywanym lekiem. Liczba jego nominacji w ciągu ostatnich 6 lat wzrosła o 45%. To niewątpliwe przywództwo warfaryny wiąże się z jej udowodnioną wysoką skutecznością u pacjentów z AF i wysokim ryzykiem udaru mózgu [23].
Zaletą warfaryny w porównaniu z ASA jest niewątpliwie większa redukcja pod wpływem ryzyka udaru i całkowitej śmiertelności u pacjentów z AF - odpowiednio o 62 i 26% [15, 18, 24].
Udane wyniki badań dotyczących stosowania warfaryny doprowadziły do badania skuteczności leczenia skojarzonego z warfaryną i ASA w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z AF wysokiego i niskiego ryzyka (SPAF III, AFASAK II). Wyniki tych badań sugerują, że kombinacja warfaryny i ASA zmniejsza ryzyko udaru o 36%, ale ryzyko krwawienia pozaczaszkowego znacznie wzrasta [25,26].
Próba docelowym jako alternatywa dla warfaryny clopidogrel połączenia ASA nie powiodła się i aktywną W badanie przerwano wcześnie z powodu wyraźnych zalet warfarynę [27]. Korzyści te zostały osiągnięte w odniesieniu do udaru, zatorów i śmierci sercowo-naczyniowej. Co ciekawe, nie stwierdzono istotnych różnic w częstości powikłań krwotocznych. Jednakże, jeśli jest to niemożliwe antagonistów K przyporządkowanie witamin u pacjentów z niskim ryzykiem krwawienia z Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego w listopadzie 2010 roku, zaleca się stosowanie podwójnego leczenia przeciwpłytkowego (aspiryna i klopidogrel) jako alternatywa dla warfaryny w AF [28].
Konieczność utrzymania optymalnej hipokogenezy podczas całego okresu stosowania warfaryny decyduje o ogromnym znaczeniu kontroli laboratoryjnej! Przypadek niezdolności do zapewnienia kontroli laboratoryjnej staje się niemożliwą do pokonania przeszkodą w stosowaniu antykoagulantów.
Wszystkie próby ułatwienia, poprawy jakości i skuteczności kontroli nad terapią przeciwzakrzepową zostały zredukowane do wielokrotności określania poziomu INR, który z kolei wiąże pacjenta z reguły z konkretnym laboratorium, pomimo istniejących standardów w definicji INR i stosowania międzynarodowego wskaźnika wrażliwości.
Inny przedstawiciel "starych" doustnych antykoagulantów, fenilin, należy do grupy indandionów. Struktura ta różni się od leków grupy 4-hydroksykumarynowej (monocoumarin), ale mechanizm działania jest im bliski; powoduje hypoprotrombinemię związaną z zaburzonym procesem powstawania protrombiny w wątrobie, a także powoduje zmniejszenie tworzenia się czynników VII, IX, X. Fenilina wymaga również wielokrotnych zastosowań (2-3 razy), ma niestabilny wpływ, a co najważniejsze jest wyjątkowo toksyczna (hematopoetyczna depresja, hepatotoksyczność). Indandiony mają również szczególny efekt uboczny - pomalują palmy na pomarańczowo i różowo na mocz. Leki w tej grupie są prawie nieczynne na całym świecie ze względu na ich niestabilność i toksyczność. Korzystanie z tej drugiej grupy jest wskazane tylko wtedy, gdy niemożliwe jest użycie monocoumarinu, co niewątpliwie jest środkiem pierwszej linii! Optymalny efekt przeciwzakrzepowy, jednorazowe zastosowanie, określa zalety warfaryny względem fenyliny.
W Rosji fenilin był używany przez długi czas z powodu braku wyboru, a warfarynę stosowano tylko od 2001 roku. Z biegiem lat, warfaryna w naszym kraju szybko stała się rozpowszechniona i prawie wyparta z praktyki fenilinowej.
Leki - alternatywa dla warfaryny. Plusy i minusy
Do niedawna jedynymi doustnymi antykoagulantami o sprawdzonej skuteczności klinicznej w niezastawkowym AF były antagoniści witaminy K, warfaryna. Jednak leki z tej grupy mają wiele cech, które znacznie utrudniają ich właściwe stosowanie w praktyce. Tak więc zależność wpływu na wiele okoliczności (płeć, wiek, rasa, dieta, jednoczesne leczenie, obecność pewnych chorób, a także pewne cechy genetyczne) dyktuje potrzebę indywidualnej selekcji dawki za pomocą INR. Jak już wspomniano, bezpieczeństwo stosowania warfaryny wymaga regularnego monitorowania i, jeśli to konieczne, dostosowania dawki, co jest trudne dla niektórych pacjentów. Co więcej, wiadomo, że brak pacjenta w terapeutycznym "oknie" jest jeszcze bardziej niebezpieczny pod względem działania niż całkowity brak leczenia przeciwzakrzepowego.
Liczba pacjentów ze słabo kontrolowanym INR w Rosji jest znacznie wyższa niż w Europie Zachodniej i USA i często przekracza 50% osób otrzymujących warfarynę. To ostatnie ponownie podkreśla znaczenie możliwości alternatywnego traktowania.
Poszukiwanie nowych doustnych antykoagulantów, które są skuteczne, bezpieczne i łatwe w użyciu, koncentruje się głównie na bezpośrednich inhibitorach trombiny i inhibitorach czynnika Xa.
Pierwszym lekiem był Ximelagatran, bezpośredni inhibitor trombiny (czynnik IIa). W badaniach SPORTIF III i SPORTIF V ustalono ustaloną dawkę ximelagatranu, a jego skuteczność i bezpieczeństwo porównywalne z warfaryną [29,30]. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej ximelagatran doustnie w dawce 36 mg 2 razy na dobę lub warfaryny pod kontrolą poziomu INR. Wygoda przyjęcia i brak potrzeby kontroli laboratoryjnej były warte uwagi środowiska medycznego, pomimo braku wyraźnych przewag nad warfaryną. Jednakże, dość szybko po uwolnieniu Ximelagatranu na rynku farmaceutycznym, lek został wycofany ze względu na jego hepatotoksyczność.
Bezpośrednie inhibitory trombiny - Eteksylan dabigatranu
Eteksylan dabigatranu jest lekiem z grupy bezpośrednich inhibitorów trombiny, proleku, który jest szybko przekształcany przez esterazę surowicy w dabigatran, silny bezpośredni inhibitor trombiny. Dabigastran wykazuje działanie szybko działające i daje prosty efekt farmakokinetyczny. Stąd możliwy do przewidzenia i stabilny wynik.
Bardzo ważne jest, aby dabigatran wykazywał niskie interakcje z innymi lekami i niskie interakcje pokarmowe. Jedną z głównych zalet tego leku w porównaniu z warfaryną jest to, że nie wymaga rutynowego monitorowania laboratoryjnego układu hemostatycznego. Istnieją dwa tryby podawania leku - 110 lub 150 mg 2 razy dziennie.
Skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu w porównaniu z warfaryną badano w badaniu RE-LY. Kryterium włączenia do badania było obecność niezastawkowego AF w połączeniu z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Historia udaru wynosiła 12,5% pacjentów, TIA - 9,2%; 1,7% uczestników spotkało się z obydwoma warunkami. Ta podgrupa różniła się od ogólnej populacji badawczej wyższym wynikiem w skali CHADS2 (1, 2 i ≥3 punkty to odpowiednio 0, 10 i 90% pacjentów w porównaniu do 41, 41 i 18% w populacji ogólnej).
Najskuteczniejsza dawka dabigatranu to 150 mg dwa razy na dobę. W tej dawce w badaniu RE-LY lek znacząco zmniejszył ryzyko udaru w porównaniu z warfaryną i nie odbiegał od niego w przypadku dużego krwawienia. W tej dawce lek powinien być przepisywany większości pacjentów z migotaniem przedsionków. Wybór mniej skutecznej, ale bezpieczniejszej dawki wynoszącej 110 mg dwa razy na dobę jest możliwy u pacjentów z potencjalnie wysokim ryzykiem poważnego krwawienia, na przykład w wieku 75 lat lub starszych, umiarkowanym spadkiem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml / min), wskaźnikiem HAS BLED≥3, jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny P, krwawienie z przewodu pokarmowego.
W badaniu RE-LY nie uwzględniono pacjentów z wadami zastawkowymi serca, co nie pozwala na ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu u tych pacjentów. U pacjentów z nieoperowaną zastoinową chorobą serca i AF zalecany poziom leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku leczenia warfaryną (INR 2,0-3,0) odpowiada temu u pacjentów z niezastawkowym AF. W takich przypadkach dabigatran może być prawdopodobnie alternatywą dla warfaryny. Jednak pacjenci z zastawkami zastawkowymi wymagają bardziej intensywnego leczenia przeciwzakrzepowego, dlatego do czasu zakończenia badań porównawczych należy preferować warfarynę. Ponadto zastawkowe AF jest uważane za przeciwwskazanie do przyjmowania dabigatranu.
W pracy Kena Uchino zauważono, że stosowanie dabigatranu wiąże się z tendencją do zwiększania ryzyka zawału mięśnia sercowego, w przeciwieństwie do warfaryny, co przyczynia się do jej zapobiegania; różnice te nie były jednak statystycznie istotne. [31].
W pracy Gage B.F przeprowadzono analizę badania RE-LY w celu określenia potrzeby przeniesienia pacjentów z warfaryny na dabigatran. Stwierdzono, że biorąc pod uwagę podwójne spożycie dziennie i większe ryzyko wystąpienia niezwiązanych z krwotokiem efektów ubocznych dabigatranu, przenoszenie pacjentów już otrzymujących warfarynę z dobrą kontrolą INR na dabigatran może być w niektórych przypadkach niepraktyczne. Wybierając pacjentów z AF i co najmniej 1 dodatkowy czynnik ryzyka udaru, który może korzystać z leczenia dabigatranem zamiast warfaryny, należy wziąć pod uwagę indywidualne cechy pacjenta, w tym zdolność do przestrzegania schematu 2 p / dobę, dostępność programu przeciwzakrzepowego w celu zapewnienia rutynowego monitorowania INR, preferencje pacjenta, koszt leczenia i inne czynniki [32]. Jeśli INR pacjenta jest monitorowany z trudnością, to wraz ze wzrostem labilności rośnie wartość dabigatranu i jego udział w śmiertelności i zapobieganiu udarowi. W oparciu o to badanie, w latach 2010-2011, dabigatran przystąpił do zaleceń American College of Cardiology, American Heart Association i Heart Rhythm Society w zakresie leczenia pacjentów z udarami i AF jako alternatywa dla warfaryny [33].
Należy zauważyć, że najnowsze badanie postmarketingowe analizujące dane dotyczące ponad 20 000 pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy przyjmowali dabigatran, wykazało mniejsze ryzyko krwawienia u tej kategorii pacjentów niż u osób przyjmujących warfarynę [34].
Alternatywą dla antagonistów witaminy K jest obecnie nowy doustny antykoagulant, inhibitor czynnika Xa apiksaban, który, jak wykazano, zapobiega zakrzepicy żylnej i zatorowi [35, 36].
Apiksaban jest silnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, odwracalnie i selektywnie blokującym aktywne centrum enzymu. Apiksaban zmienia wartości wskaźników układu krzepnięcia krwi: wydłuża czas protrombinowy (PT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (MHO) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany tych wskaźników podczas stosowania leku są niewielkie i indywidualne. Dlatego nie zaleca się ich stosowania do oceny farmakodynamicznej aktywności apiksabanu.
Ze względów bezpieczeństwa apiksaban można uznać za porównywalny do aspiryny. Duże, wieloośrodkowe, randomizowane badanie AVERROES porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu i aspiryny w zapobieganiu udarowi u pacjentów z AF, którzy zostali uznani za nieodpowiednich do leczenia antagonistami witaminy K. Skuteczność terapeutyczną apiksabanu określono we wszystkich ważnych podgrupach uczestników. W szczególności, wśród 764 pacjentów z wysokim ryzykiem udaru mózgu (udar lub TIA), apiksaban ponad trzykrotnie zwiększył częstość występowania pierwotnych wyników (udarów i zatorowości systemowej): 2,5% rocznie w porównaniu z 8,3% rocznie z leczeniem kwasem acetylosalicylowym (p 0, 05). Rivaroksaban nie miał wpływu na śmiertelność. Ryzyko udaru krwotocznego w strukturze dużego krwawienia zmniejszyło się o 35% w porównaniu z warfaryną. Różnica w skuteczności między rywaroksabanem i warfaryną była tylko w grupie pacjentów, którzy nie naruszyli protokołu i nie odmówili zażywania narkotyków. Ta metoda analizy statystycznej "zgodnie z protokołem" oznacza sztuczną selekcję pacjentów z randomizacją, którzy doszli do końca badania i nie jest ogólnie przyjętą standardową metodą, w przeciwieństwie do bardziej ścisłej analizy statystycznej wszystkich pacjentów włączonych do badania (ITT, intencja do leczenia). Standardowa analiza statystyczna dla wszystkich randomizowanych pacjentów (ITT) w badaniu ROCKET AF nie wykazała przewagi rywaroksabanu nad warfaryną. Dlatego głównym wnioskiem z badania ROCKET AF jest porównywalna skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu i warfaryny. Eksperci skrytykowali niski czas spędzony w zakresie terapeutycznym (VTD) pacjentów przyjmujących warfarynę w badaniu ROCKET AF, który wynosił 57,8% (to znaczy, że terapia warfaryną była słabo monitorowana). Oczywiście wynikało to z podwójnie ślepej, kontrolowanej przez placebo konstrukcji. W związku z tym pojawia się pytanie: jakie byłyby wyniki z dobrą obserwacją standardowej terapii w badaniu ROCKET AF? Jest jeszcze jedno pytanie: czy dobra kontrola standardowej terapii osiągalna jest u zdecydowanej większości pacjentów?
Należy zatem zauważyć, że rywaroksaban nie przekraczał warfaryny pod względem zdolności do zapobiegania powikłaniom zakrzepowym, ale był jedynie porównywalny z nią pod tym względem.
W odniesieniu do ksabanov recepcji bezpieczeństwo, wtedy te leki w ogóle pokazał porównywalnych wskaźników poważnych krwawień i klinicznie znaczącego krwawienia małe, a także znacząco niższe stawki krwawienia wewnątrzczaszkowego niż warfaryna. Nie można również nie podkreślać, że w praktyce mniejszy odsetek pacjentów otrzymujących warfarynę ma niezłomną wartość INR. To ostatnie sugeruje większą "praktyczność" apiksabanu i rywaroksabanu niż warfaryny.
Postępowanie z pacjentami z migotaniem przedsionków wymaga znacznej uwagi w odniesieniu do wyboru odpowiedniej terapii przeciwzakrzepowej. Przede wszystkim potrzebujesz świadomego wyboru leku. W przypadku pacjenta z zastawkowym migotaniem przedsionków zdecydowanie decyduje się na warfarynę. Niezastawkowe AF jest teraz bardzo często wymagane do przepisania tego leku.
Wygoda jednorazowego użycia, wysoka przewidywalność działania terapeutycznego, odpowiednia kombinacja skuteczności i bezpieczeństwa z jednej strony w połączeniu z warfaryną ze sztywną potrzebą wysokiej dyscypliny pacjenta i starannym monitorowaniem INR z osiągnięciem docelowego poziomu wskaźnika z drugiej. Należy pamiętać, że u pacjentów kardiologicznych z migotaniem przedsionków zaleca się przeprowadzenie dokładniejszego badania klinicznego, aby przewidzieć indywidualną terapeutyczną dawkę warfaryny i czas jej wyboru, a także możliwość przeniesienia pacjentów do innych nowoczesnych schematów alternatywnych dla warfaryny.
Nowe doustne antykoagulanty, które obejmują dabigatran, rywaroksaban i apiksaban, charakteryzują się szybkim początkiem działania i mają dość przewidywalną farmakokinetykę, dzięki czemu można je podawać w ustalonej dawce i nie wymagają rutynowej kontroli krzepnięcia.
Należy zauważyć, że nie przeprowadzono jeszcze bezpośredniego porównania nowych doustnych antykoagulantów. [39]. W wyniku pośredniego porównania między sobą bezpieczeństwa nowych antykoagulantów zwraca uwagę fakt, że podczas leczenia apiksabanem liczba poważnych krwawień była mniejsza niż u dabigatranu i rywaroksabanu. Liczba pokarmowego i pozaczaszkowej krwawień była istotnie niższa w porównaniu z apiksabane maksymalnej dawki dabigatranu i inne inhibitory czynnika Xa reprezentatywny. Przy braku bezpośrednich badań porównawczych podobne podejście do porównań pozwala przynajmniej przedstawić stosunkowo porównywalny wpływ nowych doustnych antykoagulantów na końcowe punkty skuteczności i, czasami nawet ważniejsze, bezpieczeństwa. Porównanie doustnych doustnych leków przeciwzakrzepowych pod względem skuteczności u pacjentów z 3 lub więcej punktów w skali CHADS2 wykazało istotnie większą skuteczność apiksabanu i dabigatranu (150 mg / dobę) w porównaniu z rywaroksabanem i mniejszą dawką dabigatranu (110 mg / dobę). Pod względem bezpieczeństwa liderem był apiksaban. Przy porównywalnej skuteczności nowych doustnych antykoagulantów, apiksaban ma szansę być uważany w przyszłości za najbezpieczniejszy (pod względem częstości powikłań krwotocznych) obecnie zarejestrowanych leków z tej grupy. Co ciekawe, w badaniu ARISTOTLE skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu nie zależały od wieku pacjentów i od stopnia zmniejszenia czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej), co jest również niezwykle ważną cechą kliniczną.
Pewną wadą nowych antykoagulantów jest brak skutecznych antidotum, a także standaryzowane testy, które dokładnie mierzą stężenie leku w osoczu i działanie przeciwzakrzepowe. W tym samym czasie praktyczna opieka zdrowotna nie zawiera skutecznego antidotum na warfarynę. W przypadku przedawkowania xabanu, świeżo mrożone osocze może być stosowane jako niespecyficzne "antidotum", które jest mniej skuteczne w przedawkowaniu dabigatranem. [38].
Obecny stan rzeczy i czynniki ekonomiczne (względnie wysokie koszty xabanów i hathranów) prawdopodobnie predysponują do tego, że warfaryna będzie szeroko stosowana w nadchodzących latach, stopniowo zastępowana nowymi antykoagulantami.
1. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R., Lane D.A., Crijns H.J. W European Heart Survey dotyczącym migotania przedsionków. Chest 2010; 137: 263-272.
2. Stewart S., Murphy N., Walker A. i in. Koszt nowej epidemii. analiza ekonomiczna migotania przedsionków w Wielkiej Brytanii. Heart 2004; 90: 286-292.
3. Patel MR dla komitetu wykonawczego ROCKET AF. Inhibitor rwaaroksabanu Xa w porównaniu z warfaryną u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ROCKET AF). Circulation 2010; 122 (Suppl 21): 2217.
4. Wadelius M., Chen L.Y., Downes K. i in. (2005). Typowe polimorfizmy VKORC1 i GGCX związane z dawką warfaryny. Pharmacogenomics J; 5 (4): 262-70
5. Wytyczne ACC / AHA / ESC dla pacjentów z migotaniem przedsionków // Eur Heart J 2010; 31: 2369-2429.
6. Feinberg W.M., Cornell E.S., Nightingale S.D. et al. Profilaktyka udaru w migotaniach przedsionków Związki F1.2 i międzynarodowa normalizacja pacjentów z migotaniem przedsionków. Skok 1997; 28: 1101-1106.
7. Kirchhof P., Auricchio A., Bax J. i in. Parametry wynikowe dla prób w migotaniu przedsionków: streszczenie wykonawcze. Atrial Fibrillation Competence Networking (AFNET) i European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J 2007; 28: 2803-2817.
8. Friberg J., Buch P., Scharling H., Gadsbphioll N. i in. Rosnąca liczba przyjęć do szpitala w przypadku migotania przedsionków. Epidemiology 2003; 14: 666-672.
9. Levy S., Maarek M., Coumel P. et al. Badanie ALFA. Kolegium francuskich kardiologów Circulation 1999; 99: 3028-3035.
10. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al. Anatomia Fibrillation (ATRIA) Badanie. JAMA 2001; 285 (18): 2370-5.
11. Lloyd-Jones, D.M., Wang, T.J., Leip E.P. et al. Dożywotnie ryzyko rozwoju migotania przedsionków. badanie Framingham Heart. Circulation 2004; 110: 1042-1046.
12. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanizmy powstawania zakrzepu w migotaniu przedsionków: powtórna trik Virchowa // Lancet 2009.-373.-p.155-166
13. Gage B. F., Waterman A.D., Shannon W. et al. Krajowego rejestru migotania przedsionków. JAMA 2001; 285: 2864-2870.
14. Hylek, E.M., Go, A.S., Chang, Y., i in. Sekwencja śmiertelności i umieralności w migotaniu przedsionków. N Engl J Med 2003; 349: 1019-1026.
15. Petersen, P., Boysen, G., Godtfredsen, J., i in. Kontrolowane placebo, randomizowane badanie warfaryny i aspiryny w leczeniu przewlekłego migotania. Kopenhaskie badanie AFASAK. Lancet 1989, 1: 175-179.
16. Profilaktyka udaru w badaniu migotania przedsionków. Ostateczne wyniki. Circulation 1991; 84: 527-539.
17. Connolly S.J., Laupacis A., Gent M., i in. Badanie kanadyjskiego antykoagulacji migotania przedsionków (CAFA). J. Am. Coll. Cardiol 1991; 18: 349-355.
18. Grupa analityczna EAFT (europejska próba migotania przedsionków). Migotanie przedsionków po leczeniu przejściowego udaru niedokrwiennego lub niewielkiego udaru mózgu. Lancet 1993; 342: 1255-1262.
19. Badanie terenowe w rejonie Bostonu dla badaczy migotania przedsionków. Wpływ leczenia niskimi dawkami u pacjentów z niereumatycznym migotaniem przedsionków. N. Engl. J. Med. 1990; 323: 1505-1511.
20. Współpraca przeciwtrombotyczna Trialists 'Collaboration. BMJ 2002; 324: 71-86.
21. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Metaanaliza: terapia przeciwzakrzepowa zapobiegająca udarowi u pacjentów z nie przebytym migotaniem przedsionków. Ann Intern Med 2007; 146: 857-67.
22. Wytyczne dotyczące udaru niedokrwiennego dla wczesnego leczenia dorosłych; Udar. 2007; 38: 1655-1711; pierwotnie opublikowane online 12 kwietnia 2007 r
23. Ryzyko udaru w grupie roboczej migotania przedsionków. Porównanie 12 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków. Stroke 2008; 39: 1901-10.
24. Warfaryna vs. migotanie przedsionków aspiryny: Zapobieganie udarowi w badaniu migotania przedsionków II. Lancet 1994; 343: 687-691.
25. Cleland J.G.F., Findlay I., Jafri S. i in. Badanie warfaryny / aspiryny w niewydolności serca (WASH): Randomizowane badanie porównujące strategie przeciwzakrzepowe u pacjentów z niewydolnością serca. Amer. Heart J. 2004; 148 (1): 157-164.
26. Fang, V.C., Singer, D. E., Chang, Y., i in. Migotanie przedsionków i migotanie przedsionków (ATRIA). Circulation 2005; 112: 1687-1691.
27. ACTIVE pisania Grupa Klopidogrel ASA porównaniu doustnego leczenia przeciwkrzepliwego dla atrialfibrillation na migotanie przedsionków Clopidogrel Próba z Irbesartanem do zapobiegania naczyniowe (aktywnego w): w randomizacją. Lancet2006; 367 (9526): 1903-12.
28. Plavix (klopidogrel). Streszczenie opinii. EMA / CHMP / 740480/2010. Komitet ds. Produktów leczniczych stosowanych u ludzi (CHMP). 18 listopada 2010 r.
29. Olsson S.B. Inhibitor trombiny Ximelagatran Wykonawczy Komitet Sterujący Badaczy SPORTIF III: Zapobieganie udarowi inhibitora trombiny ximelagatran w porównaniu z niezastawkowym migotaniem przedsionków (SPORTIF III): randomizowane badanie kontrolowane. Lancet 2003; 362: 1691-1698.
30. Albers G.W., Diener H.C., Frison L. i in. Ximelagatran vs warfaryna w zapobieganiu udarowi u pacjentów z nie przebytym migotaniem przedsionków: randomizowane badanie. JAMA 2005; 293: 690-698.
31. Ken Uchino, MD; Adrian V. Hernandez, MD, PhD. Stowarzyszenie ostrych zdarzeń wieńcowych. Arch Intern Med. 2012; 172 (5): 397-402.
32. Gage B.F. Czy możemy polegać na RE-LY? N Engl J Med.2009; 361: 1200-1202.
33. Wann L.S., Curtis A.B., Ellenbogen K.A. et al / 2011 ACCF / AHA / HRS Focused Update (aktualizacja Dabigatran). Raport Amerykańskiej Fundacji Kardiologicznej (American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Circulation 2011; 123: 1144-1150.
34. Mary Ross Southworth, Pharm.D., Marsha E. Reichman, Ph.D., i Ellis F. Unger, M.D. Dabigatran i postmarketingowe raporty krwawienia. The New England Journal of Medicine. 4 kwietnia 2013 r. Massachusetts Medical Society: 1272-1273.
35. Connolly S.J., Eikelboom.J., Joyner C. i in. Apiksaban u pacjentów z migotaniem przedsionków. N Engl J Med. 3 marca 2011 r., 364 (9): 806-17.
36. Dr J Donald Easton MD, Renato D Lopes MD, M Cecilia Bahit MD, Daniel M Wojdyła MS, Christopher B Granger MD, Lars Wallentin MD et al. Apiksaban w porównaniu z warfaryną u pacjentów z migotaniem przedsionków i transgeneralną analizą badania ARISTOTLE. The Lancet Neurology; 11 (6): 503-511.
37. Patel M.R., Mahaffey K. W., Garg J. i in. Rivaroxaban versus warfarin w nieperodowym migotaniu przedsionków. N Engl J Med 2011; 365: 883-91.
38. Abraham NS1, Castillo DL. Nowe antykoagulanty: ryzyko krwawienia i strategie postępowania. Curr Opin Gastroenterol. 2013 Nov; 29 (6): 676-83.
39. Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Tjwa ET. Ned Tijdschr Geneeskd 2013; 157 (44).
Źródło: Medical Council, No. 12, 2014