Zastosowanie Dabigatranu w leczeniu ostrej zakrzepicy żylnej

Dabigatran jest lekiem przeciwzakrzepowym o bezpośrednim działaniu.

Ma nazwę handlową Pradaksa. Międzynarodowa niezastrzeżona nazwa to eteksylan dabigatranu.

To narzędzie jest najczęściej stosowane w chirurgii ogólnej w leczeniu stanów zakrzepowych różnego pochodzenia, a także w zapobieganiu patologiom zakrzepowym i zakrzepowo-zatorowym oraz w stanach przed udarem.

Działanie farmakologiczne

Dabigatran (Dabigatran) wchodzi w skład grupy czynników hamujących trombinę. Głównym składnikiem leku jest eteksylan dabigatranu. Ten składnik jest określany jako proleki o niskim ciężarze cząsteczkowym. Nie ma aktywności farmakologicznej.

Podczas stosowania tego środka, substancja podstawowa jest szybko absorbowana i, poprzez hydrolizę katalizowaną przez esterazy, przekształca się w dabigatran.

Narzędzie to odnosi się do leków hamujących trombinę, która ma aktywne, konkurencyjne i odwracalne skutki. Jego główny wpływ występuje w składzie osocza krwi.

Podczas kaskadowego procesu koagulacyjnego działania, trombina (proteaza serynowa) przekształca fibrynogen w fibrynę.

W wyniku spadku aktywności trombiny zapobiega się skrzeplinie. Sam Dabigatran ma działanie hamujące na wolną trombinę, trombinę wiążącą fibrynę, a także wpływa na agregację płytek krwi, która jest powodowana przez trombinę.

Właściwości farmakokinetyczne

Lek ma następujące właściwości farmakokinetyczne:

1. Odsysanie Gdy lek stosuje się doustnie w osoczu krwi, natychmiastowe zwiększenie poziomu stężenia występuje z osiągnięciem Cmax od 30 minut do 120 minut. Po osiągnięciu maksymalnego stężenia dabigatranu następuje jego bierny spadek. W rezultacie końcowy półokres stężenia substancji czynnej u młodych ludzi wynosi od 14 do 17 godzin, u osób starszych od 12 do 14 godzin. Bezwzględny wskaźnik biodostępności eteksylanu dabigatranu wynosi 6,5%.
2. Wyprowadzenie. Główny poziom eliminacji leku występuje przez nerki, prawie 85%. Przez nerki oznacza się, że jest wydalany w postaci niezmienionej. Wraz z kałem wydalane jest około 6% podanej dawki leku. W ciągu kolejnych 168 godzin po podaniu leku całkowita radioaktywność jest eliminowana w obrębie 88-94% całkowitej podawanej dawki.

Formularz zwolnienia i komponenty

Lek Dabigatran jest dostępny w postaci kapsułek, podłużny, nieprzejrzysty kolor. Korpus kapsułki jest wykonany w kremowym kolorze i ma oznaczenie dawkowania "R 75" lub "R 110".

Powyżej znajduje się pokrywa, która ma jasnoniebieski kolor, pokazuje symbolikę producenta Beringer Ingelheim. Wewnątrz kapsułek znajdują się żółte peletki.

1. Głównym składnikiem jest eteksylan dabigatranu. W jednej kapsułce ze znakiem "R75" jej zawartość wynosi 86,48 mg. W kapsułce ze znakiem "R110" jej zawartość sięga 126,83 mg.
2. Dodatkowymi składnikami są guma akacjowa, kwas winowy (gruboziarnisty w postaci kryształów lub proszku), mały poziom hypromelozy, dimetikon, a także talk i hipoliza.
3. Składniki, które są częścią powłoki to karagen (E407), chlorek potasu, dwutlenek tytanu (E171), indygokarmin (E132), zmierzch o zachodzie słońca żółty (E110), hypromeloza, woda w postaci oczyszczonej.

Zakres zastosowania

Dabigatran jest przepisywany w następujących warunkach:

• podczas profilaktycznego leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów po interwencjach chirurgicznych ortopedycznych;
• w zapobieganiu udarowi i chorobie zakrzepowo-zatorowej w przebiegu układowym;
• w leczeniu zakrzepicy żył głębokich, jak również w chorobie zakrzepowo-zatorowej tętnicy płucnej, stosuje się do leczenia profilaktycznego w celu zmniejszenia śmiertelności w tych patologiach;
• do profilaktycznego leczenia choroby zakrzepicy żył głębokich o powtarzającym się przebiegu.

Lek jest niebezpieczny: przeciwwskazania i "działania niepożądane"

Dabigatran ma dużą liczbę przeciwwskazań i możliwych działań niepożądanych. Tak więc ten lek nie jest zalecany do stosowania w następujących sytuacjach:

• w przypadku niewydolności nerek z ciężką;
• różne zmiany narządów wewnętrznych spowodowane ciężkim krwawieniem, a także udar z krwotocznym charakterem;
• obecność krwawienia z gatunków aktywnych, jak również skaza z krwotocznym przebiegiem, problemy związane z procesem homeostazy typu spontanicznego lub wywołanego farmakologicznie;
• jeśli istnieje wysokie ryzyko ciężkiego krwawienia związanego z wrzodami żołądka i jelit spowodowanymi nowotworowymi procesami i zmianami nowotworowymi, niedawnym uszkodzeniem mózgu lub uszkodzeniem kręgosłupa;
• jeśli pacjent niedawno poddał się operacji mózgu lub rdzenia kręgowego lub operacji okulistycznej;
• pacjent ma historię niedawnego krwotoku śródczaszkowego;
• jeśli są lub są podejrzane żylaki przełyku, obecność wrodzonych zaburzeń tętniczo-żylnych, tętniaków naczyniowych lub dużych patologii naczyniowych lub śródmózgowych naczyń;
• z naruszeniem funkcjonowania wątroby i nerek;
• wiek do 18 lat;
• kategoria wiekowa osób w wieku 75 lat i starszych;
• jeśli istnieje proteza zastawki serca;
• Nadwrażliwość na składnik aktywny.

Ponadto lek należy stosować ostrożnie w następujących wskazaniach:

• o masie ciała pacjenta mniejszej niż 50 kilogramów;
• jednoczesne podawanie inhibitorów z glikoproteiną P;
• w obecności wrodzonych lub nabytych chorób związanych z upośledzeniem krzepliwości krwi;
• z bakteryjnym zapaleniem wsierdzia;
• z zapaleniem przełyku, nieżytem żołądka lub chorobą refluksową przełyku.

Skutki uboczne

Wśród skutków ubocznych są następujące stany:

• stan niedokrwistości i małopłytkowości;
• czasami krwiaki, ciężkie krwawienie z ran, krwawienie z nosa, zwiększone wydzielanie krwi z żołądka i jelit, krwawienie z odbytu, krwawienie z hemoroidalnym charakterem, występowanie zespołu krwotocznego skóry, krwiomocz, może wystąpić zwłóknienie;
• nieprawidłowa czynność wątroby;
• pojawienie się hiperbilirubinemii;
• czasami hemoglobina i hematokryt mogą się zmniejszać.

Nie ma badań wskazujących, czy Dabigatran można stosować w czasie ciąży. Jednak wielu ekspertów nie zaleca stosowania tego leku u kobiet w ciąży, ponieważ jego składniki mogą mieć toksyczny wpływ na płód.

Karmienie piersią podczas leczenia przy pomocy leku powinno się zatrzymać. Składniki można włączyć do mleka.

Jak korzystać z leku: dawkowanie i schemat

Kapsułki leku są przyjmowane doustnie. Na dzień musisz wziąć 1 lub 2 razy. Możesz wziąć przed posiłkami lub po posiłku, kapsułki spłukane niewielką ilością wody.

Jak usunąć kapsułki z blistra:

• kapsułki należy wyjąć z blistra, a folia złuszcza się;
• Nie ściskaj foliowych kapsułek;
• folię należy usunąć, aby można było z łatwością wyjąć kapsułkę.

Dawki w zależności od celu terapii i związanego z nią ryzyka:

• W profilaktycznym leczeniu zakrzepicy u pacjentów po operacji ortopedycznej zaleca się przyjmowanie 220 mg leku 1 raz na 24 godziny. Na dzień zażywa się 2 kapsułki po 110 mg.
• W leczeniu profilaktycznym udaru i choroby zakrzepowo-zatorowej o przebiegu ogólnoustrojowym lek przyjmuje się w dawce 300 mg na dobę. Co 12 godzin należy przyjmować 2 kapsułki w dawce 75 mg. Terapia trwa przez całe życie.
• W przypadku zakrzepicy żył głębokich i choroby tętnic płuc należy przyjmować 300 mg leku na dobę. Co 12 godzin należy przyjmować 2 kapsułki o objętości 75 mg. Czas trwania terapii wynosi sześć miesięcy.
• W przypadku choroby zakrzepowej o głębokich żyłach o powtarzającym się charakterze, należy przyjmować codziennie 300 mg leku. Co 12 godzin, weź 2 kapsułki o objętości 75 mg każda. Terapia trwa do końca życia.

Polecamy się uczyć - opinie ekspertów

Z recenzji lekarzy, którzy używają w praktyce Dabigatran.

Dabigatran lub Pradaksa to antykoagulant, który ma skuteczne działanie w leczeniu zakrzepicy i chorób zakrzepowo-zatorowych. Uważam, że to narzędzie ma dobry efekt i zawsze przynosi pozytywne rezultaty.

Często przepisuję moim pacjentom ciężką postać zakrzepicy żył głębokich i zakrzepowo-zatorowej. Wielu z nich zauważa, że ​​niemal od pierwszych dni użytkowania ich stan zdrowia znacznie się poprawił. Jednak ten lek ma wiele przeciwwskazań i skutków ubocznych, które mogą powodować poważne szkody dla zdrowia.

Specjalista flebolog

Często przepisuję Dabigatran moim pacjentom. Moim zdaniem jest to jeden ze skutecznych sposobów leczenia zakrzepicy i chorób zakrzepowo-zatorowych.

Znacznie ułatwia przebieg ostrych postaci patologii, zmniejsza stan zapalny, ból. Mimo to, ten lek ma wiele przeciwwskazań i skutków ubocznych, dlatego należy go przyjmować z najwyższą ostrożnością i tylko zgodnie z zeznaniami lekarza.

Kierownik oddziału intensywnej terapii

Od praktyki aplikacji

Pacjenci biorą słowo.

Po całkowitym badaniu przez flebologa zdiagnozowano u mnie zakrzepicę żył głębokich z nawrotem choroby. Dla mnie lekarz przepisał lek Dabigatran.

Codziennie biorę 300 mg tego leku. Przebieg leczenia trwa przez całe życie. Po rozpoczęciu przyjmowania tego leku, mój stan znacznie się polepszył, a ból i dyskomfort ustąpiły.

Galina, 57 lat

Mam już zakrzepicę i chorobę zakrzepowo-zatorową. Po konsultacji i badaniu lekarz zalecił przyjmowanie leku Dabigatran. Codziennie biorę 2 kapsułki w 110 mg. Przebieg leczenia wynosi 6 miesięcy. W tym okresie zauważyłem pozytywne wyniki. Mój stan się znacznie poprawił, stan zapalny zniknął, silny ból zniknął. Zacząłem czuć się znacznie łatwiej.

Konstantin, 62 lata

Cena gryzie

Cena opakowania Eteksylan z 60 kapsułek po 110 mg wynosi około 2800-3000 rubli opakowania z 10 kapsułek zawierających 75 mg i 100-1200 rubli 30 kapsułek zawierających 150 mg 1400-1700 rubli.

Analogi Dabigatranu, które można zastąpić lekiem, jeśli to konieczne lub w przypadku jego braku w ateca:

Instrukcje dotyczące używania narkotyków, analogów, recenzji

Instrukcje od pills.rf

Główne menu

Tylko najbardziej aktualne oficjalne instrukcje dotyczące stosowania leków! Instrukcje dotyczące narkotyków na naszej stronie są publikowane w niezmienionej formie, w której są dołączone do leków.

Eteksylan dabigatranu *

LEKKI WAKACYJNYCH URLOPÓW SĄ DOSTARCZONE PACJENTOWI TYLKO PRZEZ LEKARZA. NINIEJSZA INSTRUKCJA JEDYNIE DLA PRACOWNIKÓW MEDYCZNYCH.

Opis substancji czynnej eteksylan dabigatranu / eteksylian dabigatranu.

Wzór: C34H41N7O5, nazwa chemiczna: N - [[2 - [[4 - [[[(heksyloksy) karbonylo] amino] iminometylo] fenylo] amino] metylo] -1-metylo-1H-benzimidazol-5-ilo] Metanosulfonian etylo-N-pirydynylo-beta-alaniny.
Grupa farmakologiczna: środki hematotropowe / antykoagulanty.
Działanie farmakologiczne: przeciwzakrzepowe, przeciwzakrzepowe.

Właściwości farmakologiczne

Eteksylan dabigatranu jest antykoagulantem, bezpośrednim inhibitorem trombiny. Eteksylan dabigatranu jest niefarmakologicznie czynnym prekursorem o niskiej masie cząsteczkowej aktywnej postaci dabigatranu. Jeśli spożycie eteksylanu dabigatranu są szybko wchłaniane w przewodzie żołądkowo-jelitowym, jak i w wyniku hydrolizy, który jest katalizowany przez esterazy, zamienia się w osoczu i wątrobie w dabigatranu. Dabigatran jest główną substancją aktywną w surowicy, która silnie, konkurencyjnie, odwracalnie hamuje trombinę. Hamowanie aktywności trombiny (proteazy serynowej) zapobiega tworzeniu się skrzepu krwi, ponieważ trombina przekształca fibrynogen w fibrynę w procesie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje trombinę wiążącą fibrynę, wolną trombinę i indukowaną przez trombinę agregację płytek. Aktywność przeciwzakrzepową i działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu potwierdzono w badaniach eksperymentalnych na różnych modelach zakrzepicy ex vivo i in vivo. Wykazano bezpośredni związek między nasileniem działania przeciwzakrzepowego a stężeniem dabigatranu w surowicy. Dabigatran wydłuża czas krzepnięcia ekaryny, czas trombiny, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji.
Gdy lek przyjmuje się doustnie, odnotowuje się zależny od dawki szybki wzrost jego zawartości w surowicy i obszarze pod krzywą stężenie-czas. Maksymalne stężenie eteksylanu dabigatranu osiągane jest w ciągu 30 - 120 minut. Po osiągnięciu maksymalnego stężenia, poziom dabigatranu w surowicy zmniejsza się dwunastniczo, a końcowy okres półtrwania wynosi około 11 godzin. Końcowy okres półtrwania w przypadku wielokrotnego stosowania leku wynosi około 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od dawki. Jeśli czynność nerek jest upośledzona, okres półtrwania w fazie eliminacji zostaje przedłużony. Bezwzględna biodostępność dabigatranu podczas przyjmowania eteksylanu dabigatranu w kapsułkach powlekanych hypromelozą wynosi około 6,5%. Pokarm nie wpływa na biodostępność leku, ale czas osiągnięcia maksymalnego stężenia wzrasta o 2 godziny. Szybkość wchłaniania leku zmniejsza się w przypadku stosowania eteksylanu dabigatranu u pacjentów w 1 do 3 godzin po operacji. Znieczulenie, niedowład przewodu pokarmowego, operacja może być istotna w spowolnieniu wchłaniania leku. Zwykle spadek szybkości wchłaniania leku obserwuje się tylko w dniu operacji. Dalsza absorpcja dabigatranu następuje szybko, maksymalne stężenie osiąga się 2 godziny po spożyciu. Związany z białkami osocza o 34 - 35%. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi 60 - 70 litrów. Eteksylan dabigatranu w procesie hydrolizy pod działaniem esterazy całkowicie i szybko przechodzi w dabigatran, który jest głównym aktywnym metabolitem w surowicy. Po koniugacji dabigatranu powstają 4 farmakologicznie czynne izomery acyloglukuronidów: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O. Inne metabolity są określane tylko przy użyciu bardzo czułych metod. Dabigatran jest wydalany w postaci niezmienionej, głównie (85%) przez nerki, 6% jest wydalane przez jelita. Po 168 godzinach od podania znakowanego radioaktywnego leku, 88 - 94% dawki jest wydalane z organizmu. Pacjenci w podeszłym wieku, wartości pola pod krzywą stężenia są czasem, a maksymalne stężenie jest wyższe niż u młodych ludzi odpowiednio o 40-60% i 25%. Zmiany te związane są ze związanym z wiekiem spadkiem klirensu kreatyniny. Gdy stan czynnościowy nerek jest zaburzony, obszar pod krzywą stężenia - czas i okres półtrwania wzrastają w zależności od klirensu kreatyniny.

Wskazania

Terapia płucnej choroby zakrzepowo-zatorowej i / lub ostrej zakrzepicy żył głębokich i zapobieganie zgonom z tych chorób; zapobieganie układowej chorobie zakrzepowo-zatorowej, udarowi i zmniejszeniu śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z migotaniem przedsionków; zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów po operacjach ortopedycznych; zapobieganie zatorowości płucnej i / lub nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zgonom z tych chorób.

Metoda stosowania eteksylanu dabigatranu i dawki

Eteksylan dabigatranu przyjmuje się doustnie. Dzienna dawka wynosi 110 - 300 mg, w zależności od dowodów; lek przyjmuje się 1 - 2 razy dziennie; schemat leczenia i czas jego stosowania zależą od sytuacji klinicznej i wskazań. Jeśli konieczne jest podzielenie eteksylanu dabigatranu i aktywnych inhibitorów glikoproteiny P (chinidyna, amiodaron, werapamil), jak również umiarkowane upośledzenie czynności nerek (z klirensem kreatyniny 30-50 ml / min), u pacjentów w wieku powyżej 75 lat lub w historii w przypadku krwawienia z przewodu pokarmowego należy dostosować reżim dawkowania. Przejście od stosowania dabigatranu do pozajelitowego podawania leków przeciwzakrzepowych i vice versa, a także od stosowania eteksylanu dabigatranu do przyjmowania antagonistów witaminy K i odwrotnie, powinno odbywać się zgodnie ze specjalnym schematem, w zależności od sytuacji klinicznej i wskazań.
Podczas stosowania eteksylanu dabigatranu należy zachować ostrożność, gdy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia. Podczas przyjmowania eteksylanu dabigatranu możliwe jest krwawienie z dowolnej lokalizacji. Spadek stężenia hemoglobiny i / lub hematokrytu we krwi, spadek ciśnienia krwi są podstawą do poszukiwania źródła krwawienia. Aby wykryć nadmierną aktywność przeciwzakrzepową leku, konieczne jest zastosowanie testów w celu określenia czasu krzepnięcia trombiny lub ekarynolu. Kiedy te testy nie są dostępne, konieczne jest użycie testu w celu określenia aktywowanego czasu częściowej tromboplastyny.
Recepta eteksylanu dabigatranu należy anulować w przypadku wystąpienia ostrej niewydolności nerek.
Zmniejszenie czynności nerek (z klirensem kreatyniny 30-50 ml / min), wiek powyżej 75 lat, połączone stosowanie inhibitora glikoproteiny P może prowadzić do zwiększenia stężenia leku w surowicy. Obecność tych czynników (nawet jednego) może zwiększać ryzyko krwawienia.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dronedaronu i dabigatranu.
Jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu i następujących leków może zwiększać ryzyko krwawienia: pochodne heparyny, heparyna niefrakcjonowana (z wyjątkiem dawek wymaganych do utrzymania drożności cewnika tętniczego lub żylnego), sól sodowa fondaparinuksu, heparyny drobnocząsteczkowe, blokery glikoproteiny GP IIb i kleje dietetyczne., tikagrelor, dekstran, tiklopidyna, rywaroksaban, inhibitory P-glikoproteiny (takrolimus, itrakonazol, cyklosporyna, nelfinawir, rytonawian Sakwinawir), antagoniści witaminy K, inne środki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe (w tym aspiryny i klopidogrelu), niesteroidowe leki przeciwzapalne, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny.
Przy zwiększonym ryzyku krwawienia (na przykład przy niedawnym rozległym urazie, biopsji, bakteryjnym zapaleniu wsierdzia) konieczne jest monitorowanie stanu pacjenta w celu wykrycia we właściwym czasie objawów krwawienia.
Stosowanie środków fibrynolitycznych można rozważać tylko przy prawidłowych wartościach trombiny, czasu krzepnięcia ekarinovogo, czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji.
Pacjenci, którzy otrzymują lek, zwiększają ryzyko krwawienia podczas zabiegów inwazyjnych lub operacji chirurgicznych. Dlatego eteksylan dabigatranu powinien zostać zniesiony co najmniej jeden dzień przed ich przetrzymaniem. Przed przeprowadzeniem rozległych operacji wymagających całkowitej hemostazy lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia, lek należy odstawić na 2-4 dni przed operacją. Musisz wiedzieć, że klirens dabigatranu może zostać przedłużony w przypadku niewydolności nerek. Eteksylanu dabigatranu są przeciwwskazane w ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny co najmniej 30 ml / min), a jeśli lek jest nadal używany, odwołanie trzeba przeprowadzić co najmniej 5 dni przed zabiegiem. Przyjmowanie eteksylanu dabigatranu należy tymczasowo przerwać podczas operacji ratunkowej. Zaleca się interwencję chirurgiczną przed upływem 12 godzin od ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu, jeśli taka jest możliwość. Ryzyko krwawienia wzrasta, jeśli operacja nie może być opóźniona. W takim przypadku należy ocenić stosunek potrzeby interwencji w nagłych wypadkach i ryzyka krwawienia.
Procedury takie jak znieczulenie podpajęczynówkowe mogą również wymagać całkowitego przywrócenia hemostazy. Po wielokrotnym lub urazowym nakłuciu rdzenia kręgowego i długotrwałym stosowaniu cewnika zewnątrzoponowego, ryzyko wystąpienia krwiaka nadtwardówkowego lub krwawienia z kręgosłupa może się zwiększyć. Pierwszej dawki leku nie należy stosować przez 2 godziny po usunięciu cewnika. Pacjenci powinni być monitorowani, aby wykluczyć objawy neurologiczne, które mogą być spowodowane przez krwiak zewnątrzoponowy lub krwawienie z kręgosłupa.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania eteksylanu dabigatranu u kierowców pojazdów i osób, których zawody wiążą się ze zwiększoną koncentracją i szybkością psychomotoryczną.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość; skaza krwotoczna; klinicznie znaczące krwawienie czynne; spontaniczne lub farmakologiczne zaburzenie hemostazy; ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml / min); uszkodzenie narządu w wyniku klinicznie znaczącego krwawienia (w tym udaru krwotocznego w ciągu sześciu miesięcy przed rozpoczęciem leczenia); obecność nowotworów złośliwych o wysokim ryzyku krwawienia; znaczące ryzyko poważnego krwawienia z niedawnego lub już istniejącego owrzodzenia przewodu żołądkowo-jelitowego; niedawna operacja kręgosłupa lub mózgu lub chirurgia okulistyczna, niedawny krwotok śródczaszkowy, niedawne uszkodzenie rdzenia kręgowego lub mózgu; wrodzone wady tętniczo-żylne; tętniaki naczyniowe lub duże wewnątrzmózgowe lub międzykręgowe zaburzenia naczyniowe; podejrzenie lub obecność żylaków przełyku; współdzielenie ketokonazolu do stosowania ogólnoustrojowego, itrakonazol, cyklosporyna, dronedaron, takrolimus; dzielenie innych leków przeciwzakrzepowych, łącznie z heparyn o niskiej masie cząsteczkowej (dalteparyny, enoksaparyny, etc.), heparyny niefrakcjonowanej, antykoagulantami (rywaroksabanem, warfaryna, apiksaban, etc.), pochodne heparyny (fondaparynuks, etc.), z wyjątkiem przejścia z lub do odbioru dabigatranu dabigatranu lub w przypadku stosowania niefrakcjonowanej heparyny w dawkach niezbędnych do utrzymania cewnika tętniczego lub żyły centralnej; obecność protezy zastawki serca; zaburzenia czynności wątroby i patologii wątroby, które mogą wpływać na przeżycie; wiek do 18 lat (brak danych klinicznych).

Ograniczenia w korzystaniu z

Stany, które zwiększają ryzyko krwawienia: umiarkowanie zmniejszona czynność nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml / min), wiek 75 lat i starsze, dzielące się inhibitory glikoproteiny P (inne niż wskazane w przeciwwskazaniach), wrodzone lub nabyte choroby układu krzepnięcia krwi, masa ciała poniżej 50 kg, trombocytopenia lub czynnościowe defekty płytek krwi, jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego, niesteroidowe leki przeciwzapalne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, lek pidogrel, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny, a także inne leki, których stosowanie może zaburzać hemostazę; bakteryjne zapalenie wsierdzia, niedawny rozległy uraz lub biopsja, zapalenie żołądka, zapalenie przełyku lub choroba refluksowa przełyku.

Stosuj podczas ciąży i laktacji

Dane dotyczące stosowania eteksylanu dabigatranu podczas ciąży nie są dostępne. Nieznane ryzyko u ludzi. Nie ustalono negatywnego wpływu na rozwój pourodzeniowy noworodków ani płodności w badaniach eksperymentalnych. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować niezawodne metody antykoncepcyjne, aby wykluczyć początek ciąży podczas terapii lekowej. W przypadku ciąży należy przerwać stosowanie leku, z wyjątkiem przypadków, gdy zamierzona korzyść dla matki jest wyższa niż ewentualne ryzyko dla płodu. W czasie leczenia eteksylanem dabigatranu należy przerwać karmienie piersią.

Skutki uboczne eteksylanu dabigatranu

Krew i układ krążenia: małopłytkowość, niedokrwistość, krwawienie, krwiak, krwawienie z rany.
Układ nerwowy: krwawienie wewnątrzczaszkowe.
Układ odpornościowy: reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, skurcz oskrzeli.
Przewód pokarmowy: krwawienia z odbytnicy, krwotok z przewodu pokarmowego, hemoroidy krwawienie, biegunka, ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, nudności i refluks żołądkowo-przełykowy, gastroezofagit, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz, dysfagia, hiperbilirubinemii, naruszenie funkcja wątroby.
Układ oddechowy: krwioplucie, krwawienia z nosa.
Układ mięśniowo-szkieletowy: hemarthrosis.
Układ moczowo-płciowy: krwiomocz, krwawienie z dróg moczowo-płciowych.
Skóra i tkanki podskórne: zespół krwotoczna skóry.
Uszkodzenia, toksyczność i powikłania po zabiegach: krwawienie z miejsca wprowadzenia cewnika, krwawienie z miejsca wstrzyknięcia, krwawienie z miejsca dostępu chirurgicznego, krwiak pourazowy, krwawienie po leczeniu rany, krwiak po leczeniu rany, wydzielanie z rany, wydzielanie z rany po zabiegach, niedokrwistość pooperacyjna, drenaż rany, drenaż po leczeniu rany.

Interakcje eteksylan dabigatranu z innymi substancjami

Jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu z lekami (w tym antagonistami witaminy K), które wpływają na procesy krzepnięcia lub hemostazę, może znacznie zwiększyć ryzyko krwawienia.
Eteksylan dabigatranu jest substratem dla P-glikoproteiny transportowej. Połączone stosowanie inhibitorów glikoproteiny P (werapamil, amiodaron, dronedaron, chinidyna, klarytromycyna, ketokonazol do stosowania ogólnoustrojowego, uliprystal, tikagrelor, takrolimus, cyklosporyna) zwiększa poziom dabigatranu w surowicy.
Eteksylan dabigatranu nie jest klinicznie istotnym inhibitorem glikoproteiny P. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych podczas dzielenia eteksylanu dabigatranu i digoksyny, która jest substratem glikoproteiny P. Wandetanib, którego wydalanie następuje z udziałem transportera P-glikoproteiny, może zwiększać stężenie eteksylanu dabigatranu w osoczu.
Należy unikać wspólnego podawania eteksylanu dabigatranu z induktorami glikoproteiny P (ryfampicyna, karbamazepina, ziele dziurawca i inne), ponieważ zmniejsza się działanie dabigatranu.
Podczas podawania eteksylanu dabigatranu i kwasu acetylosalicylowego klopidogrel zwiększa ryzyko krwawienia.
Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej zmniejszają powierzchnię pod krzywą stężenia - czas eteksylanu dabigatranu.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania eteksylanu dabigatranu mogą wystąpić powikłania krwotoczne. Zniesienie leku, prowadzenie leczenia objawowego; zaleca się zapewnienie odpowiedniej diurezy; przeprowadzić uzupełnianie objętości krwi krążącej i chirurgicznej hemostazy; możliwa jest transfuzja świeżo mrożonego osocza lub stosowanie świeżej krwi pełnej; można zastosować rekombinowany czynnik VIIa lub koncentraty II, IX lub X czynników krzepnięcia lub koncentratów aktywowanego kompleksu protrombiny; w przypadku trombocytopenii można rozważyć zastosowanie masy płytek krwi; lek można wyeliminować podczas hemodializy, ale doświadczenie kliniczne z dializą w przypadku przedawkowania jest ograniczone; specyficzne antidotum jest nieobecne.

Eteksylan dabigatranu (eteksylan dabigatranu)

Treść

Wzór strukturalny

Rosyjska nazwa

Łacińska nazwa substancji eteksylan dabigatranu

Nazwa chemiczna

Etyl 3<[(2-<[(4-fenylo) amino] metylo> -1-metylo-1H-benzimidazol-5-ilo) karbonylo] (pirydyn-2-ylo-amino) propionianu (w postaci mesylanu)

Wzór brutto

Grupa farmakologiczna substancji eteksylan dabigatranu

Klasyfikacja Nosologiczna (ICD-10)

Kod CAS

Charakterystyka substancji Eteksylan dabigatranu

Bezpośredni inhibitor trombiny.

Etoksylan eteksylanu dabigatranu - od żółtobiałego do żółtego proszku. Nasycony roztwór w wodzie ma rozpuszczalność 1,8 mg / ml. Łatwo rozpuszczalny w metanolu, słabo rozpuszczalny w etanolu i słabo rozpuszczalny w izopropanolu. Masa cząsteczkowa - 723,86 (mesylan); 627,75 (baza).

Farmakologia

Eteksylan dabigatranu jest niskocząsteczkowym, niefarmakologicznie czynnym prekursorem aktywnej postaci dabigatranu. Po spożyciu dabigatranu eteksylat jest szybko wchłaniany w przewodzie pokarmowym i ulega przemianie w dabigatran w wyniku hydrolizy, katalizowanej przez esterazy, w wątrobie i osoczu krwi. Dabigatran jest silnie konkurencyjnym odwracalnym bezpośrednim inhibitorem trombiny i głównej substancji czynnej w osoczu krwi. Ponieważ trombina (proteaza serynowa) przekształca fibrynogen w fibrynę podczas koagulacji, hamowanie aktywności trombiny zapobiega powstawaniu zakrzepu. Dabigatran działa hamująco na wolną trombinę, trombinę związaną ze skrzepem fibryny i indukowaną przez trombinę agregację płytek. W badaniach eksperymentalnych dotyczących różnych modeli zakrzepicy in vivo i ex vivo, po podaniu doustnym potwierdzono działanie przeciwzakrzepowe i działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu po podaniu iv i eteksylan dabigatranu. Stwierdzono bezpośrednią korelację między stężeniem dabigatranu w osoczu krwi a nasileniem działania przeciwzakrzepowego. Dabigatran wydłuża czas krzepnięcia APTT, ekarinovo (EVS) i czas trombiny (TV).

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) po endoprotetyce dużych stawów

Wyniki badań klinicznych u pacjentów poddawanych operacjom ortopedycznym - artroplastyka stawów kolanowych i biodrowych - potwierdziły utrzymywanie parametrów hemostazy i równoważność eteksylanu dabigatranu 75 lub 110 mg po 1-4 godzinach po operacji, a następnie dawka podtrzymująca 150 lub 220 mg raz dziennie dla 6-10 dni (z operacją stawu kolanowego) i 28-35 dni (na stawie biodrowym) w porównaniu z solą sodową enoksaparyny w dawce 40 mg 1 raz dziennie, którą stosowano dzień przed i po operacji.

Równoważność działania przeciwzakrzepowego eteksylanu dabigatranu wykazano, gdy zastosowano 150 lub 220 mg w porównaniu z enoksaparyną sodową w dawce 40 mg na dobę podczas oceny głównego punktu końcowego, który obejmuje wszystkie przypadki ŻChZZ i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny.

Profilaktyka udaru i układowej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z migotaniem przedsionków

Przy długim, przeciętnie około 20-miesięcznym stosowaniu u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz umiarkowanym lub wysokim ryzykiem udaru lub układowej choroby zakrzepowo-zatorowej, wykazano, że eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg podawany dwa razy na dobę nie ustępował warfarynie w zapobieganiu udarowi i układowi układowemu. choroba zakrzepowo-zatorowa u pacjentów z migotaniem przedsionków; także w grupie otrzymującej dabigatran zaobserwowano zmniejszenie ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego i ogólną częstość krwawień. Zastosowanie większej dawki (150 mg 2 razy na dobę) znacząco zmniejszyło ryzyko udaru niedokrwiennego i krwotocznego, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, krwawienia wewnątrzczaszkowego oraz ogólnej częstości krwawień w porównaniu z warfaryną. Niższa dawka dabigatranu charakteryzowała się istotnie niższym ryzykiem dużego krwawienia w porównaniu z warfaryną.

Efekt kliniczny netto oceniano poprzez określenie łącznego punktu końcowego, w tym częstości występowania udaru, ogólnoustrojowej choroby zakrzepowo-zatorowej, płucnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ostrego zawału mięśnia sercowego, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i poważnego krwawienia.

Roczna częstość występowania tych zdarzeń u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu była mniejsza niż u pacjentów otrzymujących warfarynę.

Zmiany parametrów laboratoryjnych czynności wątroby u pacjentów leczonych eteksylanem dabigatranu obserwowano z porównywalną lub niższą częstością w porównaniu z pacjentami otrzymującymi warfarynę.

Profilaktyka zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z protezowymi zastawkami serca

Podczas badań klinicznych fazy II stosowania dabigatranu i warfaryny u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w celu zastąpienia zastawki serca mechaniczną protezą (niedawne operacje i operacje wykonywane więcej niż 3 miesiące temu) wykryto wzrost częstości występowania zakrzepów z zatorami i całkowitego krwawienia (głównie z powodu drobnego krwawienia ) u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu. We wczesnym okresie pooperacyjnym główne krwawienie charakteryzowało się głównie wysiękem krwotocznym w osierdziu, szczególnie u pacjentów, którym eteksylan dabigatranu został przepisany we wczesnym okresie (w 3 dniu) po chirurgicznej wymianie zastawek serca.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe i krwawienia u pacjentów z protezowymi zastawkami serca

Bezpieczeństwo i skuteczność eteksylanu dabigatranu oceniano w badaniu RE-ALIGN, w którym pacjenci z dwupłatkowymi mechanicznymi sztucznymi zastawkami serca (ostatnio wszczepieni lub wszczepieni ponad 3 miesiące przed włączeniem pacjentów do badania) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej warfarynę lub eteksylan dabigatranu w dawkach 150, 220 lub 300 mg dwa razy dziennie. Badanie RE-ALIGN zostało wcześniej zakończone z powodu większej częstości występowania zakrzepicy z zatorami (zakrzepica zastawki, udar, przemijający napad niedokrwienny i zawał mięśnia sercowego) oraz poważnych krwawień (głównie wysięk pooperacyjny pooperacyjny wymagający interwencji w celu przywrócenia równowagi hemodynamicznej) w grupach leczonych dabigatranem w porównaniu do grupa leczenia warfaryną. Te krwawienia i powikłania zakrzepowo-zatorowe odnotowano zarówno u pacjentów, którzy rozpoczęli przyjmowanie eteksylanu dabigatranu w ciągu trzech dni po zabiegu chirurgicznym w celu implantacji zastawki mechanicznej, jak i u pacjentów, u których zastawki wszczepiono ponad 3 miesiące przed włączeniem do badania. W związku z tym stosowanie eteksylanu dabigatranu jest przeciwwskazane u pacjentów z mechanicznymi protezami zastawki (patrz "Przeciwwskazania").

Nie badano stosowania eteksylanu dabigatranu w zapobieganiu powikłaniom zatorowo-zakrzepowym u pacjentów z migotaniem przedsionków lub w innych postaciach zastawek serca, w tym w obecności bioprotezy zastawki serca.

Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich (DVT) i / lub płucnej choroby zakrzepowo-zatorowej (PE) i zapobieganie zgonom spowodowanym przez te choroby

Wyniki badań klinicznych u pacjentów z ostrą infekcją THV i / lub zatorowością płucną, którzy początkowo otrzymywali terapię parenteralną przez co najmniej 5 dni, potwierdzili, że eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg podawany dwa razy na dobę nie ustępował warfarynie pod względem skuteczności w zmniejszaniu dawki. częstość występowania nawracających objawów THV i / lub zatorowości płucnej i zgonów z powodu tych chorób podczas 6-miesięcznego okresu leczenia. U pacjentów leczonych eteksylanem dabigatranu krwawienie obserwowano znacznie rzadziej niż u pacjentów otrzymujących warfarynę.

Częstość zawału mięśnia sercowego we wszystkich trwających badaniach z VTE we wszystkich leczonych grupach była niska.

Wskaźniki czynności wątroby. W badaniach z użyciem aktywnych leków porównawczych, możliwe zmiany parametrów czynności wątroby występowały u pacjentów, którzy otrzymywali eteksylan dabigatranu, z porównywalną lub niższą częstością niż u pacjentów otrzymujących warfarynę. W badaniu z placebo nie było istotnych różnic w zmianach wskaźników czynności wątroby, być może o znaczeniu klinicznym, między grupami stosującymi dabigatran i placebo.

Zapobieganie nawrotom THV i / lub zatorowości płucnej i śmierci spowodowanej przez te choroby

Wyniki badania klinicznego u pacjentów z nawracającymi DVT i PE, którzy otrzymywali leczenie przeciwzakrzepowe przez 3 do 12 miesięcy i którzy potrzebowali go kontynuować, potwierdzili, że leczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę nie było gorsze od terapeutycznego działania warfaryny (p = 0,0135). U pacjentów leczonych eteksylanem dabigatranu krwawienie obserwowano znacznie rzadziej niż u pacjentów otrzymujących warfarynę.

W badaniu porównującym eteksylan dabigatranu z placebo u pacjentów, którzy już przyjmowali antagonistów witaminy K przez 6 do 18 miesięcy, stwierdzono, że dabigatran był skuteczniejszy od placebo w zapobieganiu nawracającym objawowym DVT / PELA, w tym zgonom z nieznanej przyczyny; redukcja ryzyka w okresie leczenia wyniosła 92% (p 80 ml / min.

Podczas stosowania hemodializy u pacjentów bez migotania przedsionków stwierdzono, że ilość wydalanego leku jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi. Czas dializy przy szybkości przepływu dializatu 700 ml / min. wynosił 4 h, a szybkość przepływu krwi wynosiła 200 ml / min lub 350-390 ml / min. Spowodowało to usunięcie odpowiednio 50 i 60% stężenia wolnego i całkowitego dabigatranu. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu zmniejszało się wraz ze zmniejszaniem się stężeń w osoczu, związek pomiędzy PK i PD nie ulegał zmianie.

Dysfunkcja wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) nie obserwowano zmiany stężenia dabigatranu w osoczu krwi w porównaniu z pacjentami bez zaburzonej czynności wątroby.

Masa ciała W badaniach podstawowe stężenia dabigatranu u pacjentów o masie ciała> 100 kg były o około 20% niższe niż u pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Masa ciała większości (80,8%) pacjentów wynosiła ≥50-12 miesięcy u 4936, 4939 i 5193 pacjentów,> 24 miesiące u 2387, 2405 i 2470 pacjentów, przy średniej ekspozycji wynoszącej 20,5; 20,3 i 21,3 miesięcy, całkowita liczba osobolat 10,242; 10 261 i 10 659.

Zakończenie stosowania leków w badaniu RE-LY

Częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do zaprzestania leczenia wynosiła 21% dla osób przyjmujących eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg i 16% dla osób otrzymujących warfarynę. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia eteksylanu dabigatranu były krwawienia i zdarzenia żołądkowo-jelitowe (tj. Niestrawność, nudności, ból w górnej części brzucha, krwawienie z przewodu pokarmowego, biegunka).

Informacje dotyczące dawkowania 110 mg eteksylanu dabigatranu są ograniczone, ponieważ dawka nie została zatwierdzona do stosowania w tym wskazaniu.

Poniżej znajdują się dane dotyczące częstości występowania poważnych krwawień podczas okresu leczenia w badaniu RE-LY. Duże krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, któremu towarzyszył co najmniej jeden z następujących objawów: zmniejszenie stężenia hemoglobiny ≥2 g / dL, transfuzja ≥ 2 jednostek krwinek czerwonych, krwawienie w obszarze istotnym lub zakończone zgonem. Krwotok śródczaszkowy obejmował udar mózgowy (udar krwotoczny), krwawienie podpajęczynówkowe i podtwardówkowe.

Potwierdzone przypadki poważnego krwawienia u pacjentów 1 w okresie leczenia

Obok tytułu wskazano liczbę pacjentów, u których odnotowano duże krwawienie podczas przyjmowania eteksylanu dabigatranu w dawce 150 mg; w nawiasach - częstotliwość tego krwawienia w procentach na 100 osobo-lat (%) 2; oddzielone przecinkami - podobne dane w grupie pacjentów stosujących warfarynę; dalej współczynnik ryzyka eteksylanu dabigatranu / warfaryny (95% CI).

Eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg przyjmowało 6059 pacjentów, warfaryna - 5998 pacjentów.

Duże krwawienie 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Krwotok śródczaszkowy 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Udar krwotoczny 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Inne typy krwotoków śródczaszkowych: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Krwawienie z przewodu pokarmowego: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Krwawienie śmiertelne 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Krwotok śródczaszkowy: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Krwawienie zewnątrzczaszkowe 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 Pacjenci podczas leczenia lub przez 2 dni po zaprzestaniu badania. Przypadki poważnego krwawienia w obrębie każdej podkategorii zliczono jeden raz dla jednego pacjenta, ale pacjenci mogli krwawić z kilku podkategorii.

2 Roczna częstotliwość zdarzeń na 100 pacjento-lat = 100 × liczba uczestników ze zdarzeniem / osobolatami. Person-years zostały zdefiniowane jako łączna liczba dni, które upłynęły od pierwszej dawki leku do dnia wystąpienia zdarzenia, w dniu ostatniej dawki leku + 2, daty zgonu (każda data, która była pierwsza) u wszystkich leczonych pacjentów, podzielona przez 365,25. W przypadku powtarzających się wydarzeń z tej samej kategorii rozważono pierwsze zdarzenie.

3 Zdefiniowane jako krwawienie, któremu towarzyszy co najmniej jeden z następujących objawów: zmniejszenie stężenia hemoglobiny ≥2 g / dl, transfuzja ≥ 2 jednostek krwinek czerwonych, krwawienie w obszarze żywym lub z wynikiem śmiertelnym.

4 Krwotok śródczaszkowy obejmował udar mózgowy (udar krwotoczny), krwawienie podpajęczynówkowe i podtwardówkowe.

5 Zgodnie z wynikami analizy przeprowadzonej podczas leczenia w oparciu o bezpieczeństwo w populacji.

6 Krwawienie śmiertelne: potwierdzone duże krwawienie, jak zdefiniowano powyżej, z badaczem stwierdzającym zgon, którego główną przyczyną było krwawienie.

7 Krwotok z zewnątrzczaszkowy: duże krwawienie, jak zdefiniowano powyżej, oraz stwierdzenie zgonu, którego główną przyczyną było krwawienie, ale bez objawów krwotoku śródczaszkowego w oparciu o ocenę kliniczną badacza.

U pacjentów, którzy otrzymywali eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg zaobserwowano wyższy poziom krwawienia z przewodu pokarmowego niż u pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 6,6% vs. 4,2%).

Ryzyko poważnych krwawień była podobna podczas odbierania eteksylanu dabigatranu 150 mg i warfarynę we wszystkich głównych podgrup określonych przez charakterystykę wyjściową oprócz wieku, w którym istnieje tendencja do częstszego występowania poważnych krwawień, przy odbieraniu eteksylanu dabigatranu współczynnik ryzyka (1,2 95 % CI: 1 do 1,5) dla pacjentów ≥75 lat.

Niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe

Pacjenci otrzymujący eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg mieli większą częstość występowania działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit (35 wobec 24% pacjentów otrzymujących warfarynę). Zazwyczaj są to niestrawność (w tym bóle w górnej części brzucha, ból brzucha, ból brzucha, dyskomfortu w nadbrzuszu i) oraz objawy GERD gastritopodobnye (w tym, przełyku, zapalenie żołądka, krwawienia żołądka, krwotocznym nieżytem żołądka, krwotocznym refluksowego zapalenia błony śluzowej żołądka, wrzód GIT).

W badaniu RE-LY zgłoszono nadwrażliwość na leki (w tym pokrzywkę, wysypkę i świąd), obrzęk alergiczny, reakcję anafilaktyczną i wstrząs anafilaktyczny w 3 przypadkach.

Eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg przyjmował 2553 pacjentów, warfarynę - 2554 pacjentów.

Duże krwawienie 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Krwawienie śmiertelne: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Krwawienie w obszarze życiowym lub narządzie: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Zmniejszenie stężenia Hb ≥2 g / dL lub transfuzji ≥ 2 jednostki pełnej krwi lub czerwonych krwinek: 32 (1.3), 38 (1.5).

Ciężkie krwawienie w różnych obszarach 2

- Wewnątrzczaszkowe: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Zaotrzewnowe: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Nosowe: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Domięśniowo: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Układ żołądkowo-jelitowy: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Moczowo-siatkówka: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Inne: 8 (0,3), 8 (0,3).

Klinicznie istotne krwawienie, niezwiązane z dużym: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Każde krwawienie: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).

Uwaga: przypadek dużego krwawienia może spełniać więcej niż jedno kryterium.

1 Pacjenci z co najmniej jednym epizodem poważnego krwawienia.

2 Obszar krwawienia jest wskazywany przez oceniającego. Pacjenci mogą krwawić w więcej niż jednym miejscu.

2 Przedział ufności.

Częstość występowania któregokolwiek z krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg wynosiła 3,1% (2,4% dla warfaryny).

Badania RE-MEDY i RE-SONATE dostarczyły informacji na temat bezpieczeństwa stosowania eteksylanu dabigatranu w celu zmniejszenia ryzyka nawrotowej DVT i PE.

Badanie RE-MEDY to aktywne badanie kontrolowane (warfaryna), w którym 1430 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali doustne leczenie przeciwzakrzepowe przez 3-12 miesięcy, otrzymywało eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badania RE-MEDY, czas trwania leczenia skojarzonego wynosił ponad 3 lata, średnia ekspozycja wynosiła 473 dni.

Poniżej znajduje się badanie RE-MEDY dotyczące częstości krwawienia.

Obok nazwy podano liczbę pacjentów, u których podczas przyjmowania eteksylanu dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę odnotowano krwawienie; w nawiasach - częstotliwość tego krwawienia w procentach; oddzielone przecinkami - podobne dane w grupie pacjentów stosujących warfarynę; dalej współczynnik ryzyka (95% CI) 3.

Eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg przyjmowano u 1430 pacjentów, warfarynę - u 1426 pacjentów.

Duże krwawienie 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Krwawienie śmiertelne: 0, 1 (0,1).

- Krwawienie w obszarze życiowym lub narządzie: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Obniżenie poziomu Hb ≥2 g / dL lub transfuzji ≥ 2 jednostki pełnej krwi lub czerwonych krwinek: 7 (0,5), 16 (1.1).

Duże krwawienie w różnych obszarach 2.

- Wewnątrzczaszkowe: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Wewnątrzoczne: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Zaotrzewnowe: 0, 1 (0,1).

- Wewnątrzstawowy: 0, 2 (0,1).

- Domięśniowo: 0, 4 (0,3).

- Układ żołądkowo-jelitowy: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Moczopochodne: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Inne: 2 (0,1), 4 (0,3).

Klinicznie istotne krwawienie, niezwiązane z dużym: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Każde krwawienie: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61, 0,83).

Uwaga: przypadek dużego krwawienia może spełniać więcej niż jedno kryterium.

1 Pacjenci z co najmniej jednym epizodem poważnego krwawienia.

2 Obszar krwawienia jest wskazywany przez oceniającego. Pacjenci mogą krwawić w więcej niż jednym miejscu.

3 Przedział ufności.

W badaniu RE-MEDY częstość występowania krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg wynosiła 3,1% (w porównaniu do 2,2% przy stosowaniu warfaryny).

RE-SONATE to badanie kontrolowane placebo, w którym 684 pacjentów otrzymywało eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę po 6-18 miesiącach doustnej terapii przeciwzakrzepowej. U pacjentów włączonych do badania RE-SONATE czas trwania leczenia skojarzonego wynosił do 9 miesięcy, średnia wartość ekspozycji wynosiła 165 dni.

Poniżej znajduje się badanie RE-SONATE dotyczące częstości krwawienia.

Oprócz wskazanej liczby pacjentów, u pacjentów otrzymujących eteksylanu dabigatranu 150 mg dwa razy dziennie został nagrany przez wykrwawienie w nawiasach - częstość krwawienia w ilości przecinek - podobne dane w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, dalej - WP (95% CI) 3.

Eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg przyjmował 684 pacjentów, warfarynę - 659 pacjentów.

Duże krwawienie 1: 2 (0,3), 0.

Krwawienie w obszarze życiowym lub narządzie: 0, 0.

Żołądkowo-jelitowy: 2 (0,3), 0.

Klinicznie istotne krwawienie, niezwiązane z dużym: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Każde krwawienie: 72 (10.5), 40 (6.1), 1.77 (1.2; 2.61).

Uwaga: przypadek dużego krwawienia może spełniać więcej niż jedno kryterium.

1 Pacjenci z co najmniej jednym epizodem poważnego krwawienia.

2 Obszar krwawienia jest wskazywany przez oceniającego. Pacjenci mogą krwawić w więcej niż jednym miejscu.

3 Przedział ufności.

W badaniu RE-SONATE częstość występowania krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg wynosiła 0,7% (0,3% w porównaniu z placebo).

Kliniczne przypadki zawału mięśnia sercowego

W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z VTE odnotowano większą częstość występowania klinicznie istotnego zawału mięśnia sercowego u pacjentów, którzy otrzymywali eteksylan dabigatranu [20 (0,66 na 100 pacjento-lat)] niż u pacjentów przyjmujących warfarynę [5 (0,17 na 100 pacjento-lat)]. W badaniu z kontrolą placebo, podobne wskaźniki śmiertelną i nie śmiertelnych objawów zawału serca u pacjentów leczonych eteksylanu dabigatranu [1 (0,32 na 100 pacjentów na rok)], a tymi, którzy otrzymywali placebo [1 (0,34 za 100 pacjento-lat)].

Niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe

W czterech badaniach podstawowych pacjenci, którzy otrzymywali eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg, mieli podobną częstość występowania niepożądanych działań żołądkowo-jelitowych (24,7% wobec 22,7% u otrzymujących warfarynę). Niestrawność (w tym bóle w górnej części brzucha, ból brzucha, ból brzucha, dyskomfortu w nadbrzuszu i) zaobserwowano u 7,5% pacjentów otrzymujących eteksylanu dabigatranu w porównaniu do 5,5% dla warfaryny, objawów gastritopodobnye (w tym zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku, GERD, erozyjne zapalenie błony śluzowej żołądka i krwotok) zaobserwowano w 3% przypadków w porównaniu do 1,7%, odpowiednio.

W 4 wyjściowych badaniach nadwrażliwość na leki (w tym pokrzywkę, wysypkę i świąd), obrzęk alergiczny, reakcję anafilaktyczną i wstrząs anafilaktyczny obserwowano u 0,1% pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu.

Profilaktyka DVT i PEH po protezie stawu biodrowego

W dwóch podwójnie ślepych, randomizowanych, kontrolowanych substancją czynną badaniach eteksylanu dabigatranu (RE-NOVATE i RE-NOVATE II) było 5476 pacjentów. Cechy demograficzne były podobne zarówno pomiędzy badaniami, jak i między grupami terapeutycznymi w tych badaniach. Około 45,3% pacjentów stanowili mężczyźni, średni wiek wynosił 63,2 lat. Większość pacjentów była rasy kaukaskiej (96,1%), 3,6% mongoloidalnej i 0,3% negroidalnej, z przeciętnym stężeniem kreatyniny Cl z 92 ml / min.

Przypadki krwawienia w badaniach RE-NOVATE i RE-NOVATE II zostały sklasyfikowane jako poważne krwawienia, jeśli spełniły co najmniej jedno z następujących kryteriów: krwawienie śmiertelne; objawowe krwawienie w obszarze żywym lub narządzie (krwawienie wewnątrzgałkowe, wewnątrzczaszkowe, wewnątrzrdzeniowe lub pozaotrzewnowe); krwawienie powodujące obniżenie poziomu Hb o ≥2 g / dL (1,24 mmol / L) lub więcej; w wyniku przetoczenia 2 lub więcej jednostek pełnej krwi lub czerwonych krwinek; wymagające przerwania leczenia; powodując ponowną operację.

W badaniu RE-NOVATE, w celu oceny skuteczności eteksylanu dabigatranu w zapobieganiu DVT i PE, u pacjentów poddawanych operacji wymiany stawu biodrowego, porównano eteksylan dabigatranu w dawce 75 mg doustnie 1-4 godzin po operacji, a następnie 150 mg raz na dobę. eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg doustnie po 1-4 godzinach po operacji, a następnie 220 mg raz na dobę i enoksaparyną sodową, gdy podawane jest 40 mg raz dziennie, począwszy od wieczora przed operacją. Badanie RE-NOVATE II do oceny skuteczności eteksylanu dabigatranu w zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich lub zatoru w krążeniu płucnym u pacjentów poddawanych operacji wymiany biodra, porównanie eteksylanu dabigatranu w dawce 110 mg doustnie po 1-4 godzin po operacji, a następnie 220 mg raz dziennie z enoksaparyna sodowa s / c 40 mg raz dziennie, począwszy od wieczora przed operacją. W badaniach RE-NOVATE i RE-NOVATE II pacjenci przez 28-35 dni otrzymywali eteksylan dabigatranu lub sól sodową enoksaparyny o średniej ekspozycji wynoszącej 33 dni.

Poniżej znajdują się dane dotyczące liczby pacjentów, którzy mieli krwawienie w badaniach RE-NOVATE i RE-NOVATE II. Obok nazwy znajduje się liczba pacjentów, u których stwierdzono krwawienie podczas stosowania eteksylanu dabigatranu; w nawiasach - częstotliwość tego krwawienia w procentach; oddzielone przecinkami - podobne dane w grupie pacjentów, którzy stosowali enoksaparynę sodową.

Przypadki krwawienia w badaniu RE-NOVATE

Eteksylan dabigatranu w dawce 220 mg przyjmował 1146 pacjentów, a sód enoksaparyny - 1154 pacjentów.

Duże krwawienie: 23 (2), 18 (1.6).

Klinicznie istotne niewielkie krwawienie: 48 (4.2), 40 (3.5).

Każde krwawienie: 141 (12.3), 132 (11.4).

Przypadki krwawienia w badaniu RE-NOVATE II

Eteksylan dabigatranu w dawce 220 mg przyjmował 1010 pacjentów, sól sodową enoksaparyny - 1003 pacjentów.

Duże krwawienie: 14 (1,4), 9 (0,9).

Klinicznie istotne niewielkie krwawienie: 26 (2,6), 20 (2).

Każde krwawienie: 98 (9,7), 83 (8,3).

W dwóch badaniach częstość występowania poważnego krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych eteksylanem dabigatranu i sodem enoksaparyny była taka sama (0,1%), częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia z przewodu pokarmowego wynosiła 1,4% przy stosowaniu eteksylanu dabigatranu w dawce 220 mg i 0, 9% - z użyciem soli sodowej enoksaparyny.

Niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe

W dwóch badaniach częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu w dawce 220 mg i enoksaparyną sodową wynosiła odpowiednio 39,5% i 39,5%. Niestrawność (w tym ból w górnej części brzucha, bóle brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej i dyskomfort w nadbrzuszu) zarejestrowano u 4,1% pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu w dawce 220 mg iu 3,8% pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową; objawy podobne do zapalenia błony śluzowej żołądka (w tym zapalenie żołądka, GERD, zapalenie przełyku, erozyjne zapalenie żołądka i krwawienie z żołądka) - odpowiednio 0,6 w stosunku do 1%.

W dwóch badaniach reakcji nadwrażliwości na lek (takich jak pokrzywka, wysypka i świąd) obserwowano u 0,3% pacjentów, którzy otrzymywali eteksylan dabigatranu w dawce 220 mg.

Kliniczne przypadki zawału mięśnia sercowego

W dwóch badaniach rozwój zawału mięśnia sercowego odnotowano u 2 (0,1%) pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu w dawce 220 mg oraz u 6 (0,3%) pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową.

W okresie po wprowadzeniu do obrotu eteksylanu dabigatranu stwierdzono dodatkowe działania niepożądane. Ponieważ zgłoszenia dotyczące tych reakcji są przyjmowane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, zwykle nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z wpływem leku.

U pacjentów wystąpiły następujące działania niepożądane: obrzęk naczynioruchowy, trombocytopenia, wrzód przełyku.

Interakcja

Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez enzymy mikrosomalnego utleniania wątroby i nie są ani induktorami, ani inhibitorami aktywności izoenzymów cytochromu P450. Dlatego przyjmuje się, że dabigatran nie ma znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych z lekami, których metabolizm odbywa się za pomocą izoenzymów cytochromu P450. W badaniach klinicznych u zdrowych ochotników nie stwierdzono interakcji dabigatranu z atorwastatyną (substrat CYP3A4) i diklofenakiem (substrat CYP2C9).

Interakcje z inhibitorami P-gp / induktorami: substratem dla cząsteczki transportującej P-gp jest prolek eteksylanu dabigatranu, ale nie dabigatran. W związku z tym badano wspólne stosowanie inhibitorów i induktorów transportera P-gp. Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (amiodaron, werapamil, chinidyna, ketokonazol do stosowania ogólnoustrojowego, dronedaron, tikagrelor i klarytromycyna) prowadzi do zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami P-gp: jednoczesne stosowanie z takimi inhibitorami P-gp, takimi jak ketokonazol do stosowania ogólnoustrojowego, cyklosporyna, itrakonazol, takrolimus i dronedaron, jest przeciwwskazane. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami P-gp (np. Amiodaronem, chinidyną, werapamilem i tikagrelorem).

Amiodaron. Przy równoczesnym stosowaniu eteksylanu dabigatranu z pojedynczą dawką amiodaronu (600 mg), przyjmowanego doustnie, stopień i tempo wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu, deethylamidaronu, nie uległy zmianie. Wartości AUC i C_max dabigatran zwiększył się odpowiednio o około 1,6 i 1,5 razy (60 i 50%).

W badaniu z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków stężenie dabigatranu wzrosło o nie więcej niż 14%, nie odnotowano zwiększenia ryzyka krwawienia. Zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron i eteksylan dabigatranu w tym samym czasie, co ryzyko krwawienia, szczególnie w przypadku niewydolności nerek (od łagodnego do umiarkowanie ciężkiego).

Dronedaron. Po jednoczesnym zastosowaniu eteksylanu dabigatranu i dronedaronu w dawce 400 mg raz, AUC _{0 - ∞} i C_max dabigatran wzrasta odpowiednio 2,1 i 1,9 razy (odpowiednio 114 i 87%) oraz po wielokrotnym stosowaniu dronedaronu w dawce 400 mg na dobę - odpowiednio 2,4 i 2,3 razy (odpowiednio 136 i 125%). Po jednorazowym i wielokrotnym stosowaniu dronedaronu 2 h po przyjęciu AUC eteksylanu dabigatranu _{0 - ∞} zwiększone odpowiednio 1,3 i 1,6 razy. Dronedaron nie wpłynął na ostateczne T_1/2 i klirens nerkowy dabigatranu. Jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu i dronedaronu jest przeciwwskazane.

Ticagrelor Po jednoczesnym zastosowaniu pojedynczej dawki (75 mg) eteksylanu dabigatranu z dawką nasycającą wartości AUC tikagreloru (180 mg) _{0 - ∞} i C_max dabigatran wzrasta odpowiednio 1,73 i 1,95 razy (73 i 95%). Po wielokrotnym podaniu tikagreloru (90 mg dwa razy na dobę), zwiększenie ekspozycji na dabigatran (dla AUC _{0 - ∞} i C_max) zmniejszyły się odpowiednio do 1,56 razy (do 56%) i do 1,46 razy (do 46%).

Stężenie dabigatranu u zdrowych ochotników zwiększyło się o 1,26 razy (do 26%) w połączeniu z tikagrelorem w stanie stacjonarnym lub 1,49 razy (do 49%) podczas stosowania dawki obciążającej tikagreloru w skojarzonym zastosowaniu eteksylanu dabigatranu, przyjmowanego w dawce 110 mg dwa razy dziennie. Zwiększenie stężenia było mniej wyraźne, jeśli po zażyciu dabigatranu (do 27%) podjęto 2-godzinną dawkę nasycającą (180 mg) tikagreloru. Jednoczesne podanie dawki nasycającej (180 mg) tikagreloru i 110 mg eteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym) powoduje zwiększenie wartości AUC _{τ ss} i C_{maks., ss} dabigatran 1,49 i 1,65 razy (odpowiednio +49 i 65%), w porównaniu do przyjmowania tylko eteksylanu dabigatranu. Jeśli w 2 godziny po przyjęciu 110 mg eteksylanu dabigatranu podawano dawkę nasycającą 180 mg tikagreloru (w stanie stacjonarnym), stopień zwiększenia wartości AUC _{τ ss} i C_{maks., ss} Dabigatran zmniejszył się do 1,27-krotnie i 1,24-krotnie (+ 27% i 24%), w porównaniu z przyjmowaniem tylko eteksylanu dabigatranu. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru 2 razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększało skorygowane wartości AUC _{τ ss} i C_{maks., ss} 1,26 i 1,29 razy, w porównaniu z przyjmowaniem tylko eteksylanu dabigatranu.

Verapamil Przy równoczesnym stosowaniu eteksylanu dabigatranu z werapamilem, podawanym doustnie, wartości C_max i AUC dabigatranu zwiększały się w zależności od czasu podania i werapamilu LF.

Największy wzrost działania dabigatranu obserwowano podczas stosowania pierwszej dawki werapamilu w LF o natychmiastowym uwalnianiu, którą stosowano 1 godzinę przed przyjęciem eteksylanu dabigatranu (C_max zwiększony o 180%, AUC - o 150%). Podczas stosowania werapamilu LF o powolnym uwalnianiu efekt ten stopniowo się zmniejszał (C_max zwiększenie o 90%, AUC - o 70%), a także stosowanie wielu dawek werapamilu (C_max zwiększenie o 60%, AUC - o 50%), co można wytłumaczyć indukcją P-gp w przewodzie pokarmowym przy długotrwałym stosowaniu werapamilu.

Podczas stosowania werapamilu 2 godziny po przyjęciu eteksylanu dabigatranu nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji (C_max zwiększona o 10%, a AUC o 20%), ponieważ po 2 godzinach dabigatran jest całkowicie wchłaniany.

W badaniu z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków stężenie dabigatranu wzrosło o nie więcej niż 21%, nie odnotowano zwiększenia ryzyka krwawienia.

Brak danych dotyczących interakcji eteksylanu dabigatranu z werapamilem podawanym pozajelitowo; nie oczekuje się znaczącej interakcji klinicznej.

Ketokonazol. Ketokonazol do stosowania ogólnego po podaniu pojedynczej dawki 400 mg zwiększa AUC _{0 - ∞} i C_max dabigatran około 2,4 razy (odpowiednio 138 i 135%) i po wielokrotnym podawaniu ketokonazolu w dawce 400 mg na dzień - około 2,5 razy (odpowiednio 153 i 149%). Ketokonazol nie wpływał na T_max i końcowy T_1/2. Jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu i ketokonazolu do stosowania ogólnoustrojowego jest przeciwwskazane.

Klarytromycyna. Przy równoczesnym stosowaniu klarytromycyny w dawce 500 mg 2 razy na dobę z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych (C_max wzrost o 15%, AUC - o 19%).

Chinidyna. Wartości AUC _{τ ss} i C_{maks., ss} dabigatran stosuje się 2 razy na dobę w przypadku równoczesnego podawania chinidyny w dawce 200 mg co 2 godziny, aż do osiągnięcia całkowitej dawki 1000 mg zwiększonej średnio o odpowiednio 53 i 56%.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z itrakonazolem, takrolimusem i cyklosporyną, ale z danych pochodzących z badań in vitro można oczekiwać podobnego efektu, jak również interakcji z ketokonazolem. Jednoczesne stosowanie tych inhibitorów P-gp jest przeciwwskazane.

Jednoczesne użycie z podłożami dla P-gp

Digoksyna. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 24 zdrowych osób, jednocześnie przepisując eteksylan dabigatranu z digoksyną, nie zaobserwowano zmian stężenia digoksyny i klinicznie istotnych zmian stężenia dabigatranu. Przy równoczesnym stosowaniu eteksylanu dabigatranu z digoksyną, która jest substratem P-gp, nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych. Ani dabigatran, ani eteksylan dabigatranu nie są klinicznie znaczącymi inhibitorami P-gp.

Jednoczesne użycie z cewkami P-gp

Należy unikać jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu i induktorów P-gp, ponieważ jednoczesne stosowanie zmniejsza działanie dabigatranu (patrz "Środki ostrożności").

Ryfampicyna. Wstępne zastosowanie induktora badania ryfampicyny w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni spowodowało zmniejszenie działania dabigatranu. Po anulowaniu ryfampicyny efekt indukcyjny zmalał, w siódmym dniu działanie dabigatranu było zbliżone do poziomu początkowego. W ciągu następnych 7 dni nie zaobserwowano dalszego zwiększenia biodostępności dabigatranu.

Po 7 dniach leczenia ryfampicyną w dawce 600 mg na dobę AUC _{0 - ∞} i C_max całkowita ilość dabigatranu uległa zmniejszeniu odpowiednio o 67 i 66%.

Przyjmuje się, że inne induktory P-gp, takie jak ziele dziurawca lub karbaminian, mogą również zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu krwi i powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności.

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwpłytkowymi

Połączone stosowanie eteksylanu dabigatranu z lekami wpływającymi na hemostazę lub układ krzepnięcia, w tym heparyna niefrakcjonowana, heparyna drobnocząsteczkowa, ASA, NLPZ, antagoniści witaminy K, mogą znacznie zwiększać ryzyko krwawienia.

Niefrakcjonowana heparyna. Może być stosowany w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności cewnika centralnego lub tętniczego.

ASC. Zbadano wpływ jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu i ASA na ryzyko krwawienia u pacjentów z migotaniem przedsionków w randomizowanym badaniu II fazy stosowania stawów z ASA. Podczas badania jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu w dawce 150 mg 2 razy na dobę oraz ASA u pacjentów z migotaniem przedsionków, stwierdzono, że ryzyko krwawienia może wzrosnąć z 12 do 18% (przy stosowaniu ASA w dawce 81 mg) i do 24% (przy stosowaniu ASA w dawce 325 mg).

NLPZ. NLPZ stosowane w krótkotrwałej analgezji po zabiegu nie zwiększały ryzyka krwawienia przy równoczesnym stosowaniu z eteksylanem dabigatranu. Długotrwałe stosowanie NLPZ zwiększyło ryzyko krwawienia o około 50%, zarówno przy jednoczesnym stosowaniu eteksylanu dabigatranu i warfaryny.

W połączeniu z NLPZ konieczne jest uważne monitorowanie objawów krwawienia ze względu na ryzyko rozwoju (T_1/2 więcej niż 12 godzin).

Heparyna drobnocząsteczkowa. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu i heparyn drobnocząstkowych, takich jak sól sodowa enoksaparyny.

24 godziny po trzydniowej terapii (40 mg raz na dobę) z enoksaparyną sodową ekspozycja na dabigatran była mniejsza niż po przyjęciu pojedynczej dawki eteksylanu dabigatranu w dawce 220 mg.

Wysoką aktywność anty-FXa / FII obserwowano po zastosowaniu eteksylanu dabigatranu z enoksaparyną sodową w porównaniu z leczeniem samym eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane działaniem enoksaparyny sodowej i nie ma znaczenia klinicznego. Inne testy związane z działaniem przeciwzakrzepowym dabigatranu nie zmieniły się znacząco w porównaniu z wcześniejszym leczeniem enoksaparyną sodową.

Clopidogrel. Ustalono, że równoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie prowadzi do dodatkowego wydłużenia czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu z monoterapią klopidogrelem. Dodatkowo pokazane są wartości AUC. _{τ ss} i C_{maks., ss} Dabigatran, jak również parametry krzepnięcia krwi, które monitorowano w celu oceny działania dabigatranu (APTT, EMU lub TB (anty-FIIa), a także stopnia zahamowania agregacji płytek krwi (główny wskaźnik działania klopidogrelu) podczas leczenia skojarzonego nie uległy zmianie w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami w monoterapii Przy stosowaniu dawki "ładującej" dla wartości AUC klopidogrelu (300 lub 600 mg) _{τ ss} i C_{maks., ss} dabigatran zwiększył się o 30-40%.

Jednoczesne stosowanie z lekami, które zwiększają pH zawartości żołądka

Zmiany parametrów farmakokinetycznych dabigatranu podczas analizy populacji pod wpływem inhibitorów pompy protonowej i środków zobojętniających kwas były klinicznie nieistotne, ponieważ ciężkość tych zmian była niewielka (zmniejszenie dostępności biologicznej nie było znaczące w przypadku przepisywania leków zobojętniających kwas solny, a gdy stosowano inhibitory pompy protonowej było to 14,6%).

Stwierdzono, że jednoczesnemu stosowaniu inhibitorów pompy protonowej nie towarzyszy spadek stężenia dabigatranu i tylko nieznacznie zmniejsza ono jego stężenie w osoczu (o 11%). Dlatego jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie wydaje się prowadzić do zwiększenia częstości występowania udaru lub ogólnoustrojowej choroby zakrzepowo-zatorowej, szczególnie w porównaniu z warfaryną, iw konsekwencji spadek biodostępności dabigatranu spowodowany jednoczesnym stosowaniem pantoprazolu prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.

Pantoprazol. Przy jednoczesnym stosowaniu eteksylanu dabigatranu i pantoprazolu obserwowano zmniejszenie wartości AUC dabigatranu o 30%. W badaniach klinicznych stosowano pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej w połączeniu z eteksylanem dabigatranu, nie obserwowano wpływu na ryzyko wystąpienia krwawienia lub jego skuteczność.

Ranitydyna. Ranitydyna stosowana jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie miała istotnego wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Przedawkowanie

Przedawkowanie z zastosowaniem eteksylanu dabigatranu może towarzyszyć powikłaniom krwotocznym, ze względu na właściwości farmakodynamiczne leku. W przypadku krwawienia należy przerwać stosowanie. Wskazane jest leczenie objawowe. Biorąc pod uwagę główną drogę eliminacji dabigatranu (nerek), zaleca się zapewnienie odpowiedniej diurezy. Wykonuje się chirurgiczną hemostazę i uzupełnianie BCC. Możliwe jest użycie świeżej krwi pełnej lub transfuzji świeżo mrożonego osocza. Ponieważ dabigatran ma niską zdolność wiązania się z białkami osocza, można go wyeliminować podczas hemodializy, jednak doświadczenie kliniczne z użyciem dializy w takich sytuacjach jest ograniczone (patrz "Farmakokinetyka").

W przypadku przedawkowania eteksylanu dabigatranu można stosować koncentraty czynników krzepnięcia (aktywowane lub nieaktywowane) lub rekombinowany czynnik VIIa. Istnieją dane eksperymentalne potwierdzające skuteczność tych leków w eliminacji efektu przeciwzakrzepowego dabigatranu, ale nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych.

W przypadku małopłytkowości lub stosowania długo działających leków przeciwpłytkowych można rozważyć zastosowanie masy płytek krwi. W sytuacjach, w których wymagana jest szybka eliminacja aktywności, istnieje swoiste antidotum dabigatranu (idarucyzumab), który jest antagonistą farmakodynamicznego działania dabigatranu.

Droga podania

Środki ostrożności dotyczące substancji eteksylan dabigatranu

Przedwczesne przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowych.

Przedwczesne przerwanie jakiegokolwiek doustnego antykoagulanta, w tym eteksylanu dabigatranu, przy braku odpowiedniej alternatywnej terapii przeciwzakrzepowej, zwiększa ryzyko zakrzepicy. Jeśli eteksylan dabigatranu zostanie przerwany z innego powodu niż patologiczne krwawienie lub zakończenie leczenia, należy rozważyć zastosowanie innego antykoagulantu i wznowić przyjmowanie eteksylanu dabigatranu tak szybko, jak to możliwe z medycznego punktu widzenia.

Ryzyko krwawienia

Zaleca się stosowanie eteksylanu dabigatranu, a także innych leków przeciwzakrzepowych z zachowaniem ostrożności w warunkach zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas leczenia eteksylanem dabigatranu może rozwinąć się krwawienie o różnej lokalizacji. Obniżenie stężenia Hb i / lub hematokrytu we krwi, któremu towarzyszy obniżenie ciśnienia krwi, jest podstawą do znalezienia źródła krwawienia.

Leczenie dabigatranem eteksylanem nie wymaga kontroli działania przeciwzakrzepowego. Nie należy stosować testu do oznaczania MHO, ponieważ istnieją dowody na fałszywe przeszacowanie poziomu MHO.

Aby wykryć nadmierną aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu, należy zastosować testy w celu określenia TB lub EMU. Jeśli te testy nie są dostępne, należy użyć testu do określenia APTT.

W badaniu RE-LY u pacjentów z migotaniem przedsionków nadmiar APTT na poziomie 2-3 razy większym od prawidłowego przed przyjęciem kolejnej dawki eteksylanu dabigatranu wiązał się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.

W badaniach farmakokinetycznych eteksylanu dabigatranu wykazano, że u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (w tym u pacjentów w podeszłym wieku) występuje zwiększone narażenie na lek. Stosowanie eteksylanu dabigatranu jest przeciwwskazane w przypadku wyraźnej dysfunkcji nerek (Cl kreatyniny 48 godzin), odpowiednio.

Należy to wziąć pod uwagę przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur (patrz "Farmakokinetyka").

Eteksylan dabigatranu jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny Cl