Bezpośrednie inhibitory trombiny

Bezpośrednie inhibitory trombiny w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych

O.Yu. Kudryashova
Katedra Kardiologii i Terapii Ogólnej, UC, Prezydialne Centrum Federacji Rosyjskiej

Główną rolę w patogenezie ostrego zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej i ponownym zamknięciu po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyki wieńcowej (PTCA) odgrywa zakrzepica tętnic wieńcowych.

Bezpośrednie antykoagulanty (heparyny i heparynoidy), stosowane obecnie w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych, mają wiele istotnych ograniczeń. Po pierwsze heparyna, jej pochodne i analogi neutralizują trombinę i inne czynniki układu krzepnięcia krwi tylko w obecności kofaktora, antytrombiny II I, której poziom jest zmniejszony u pacjentów z jej dziedzicznym niedoborem oraz w wielu innych chorobach i stanach (w szczególności podczas wysokie dawki normalnej heparyny). Po drugie, heparynę można inaktywować przez czynnik płytkowy 4, heparynazę, monomery fibryny, witronektynę, wibronektynę i inne białka osocza. Po trzecie, heparyna jest heterogenną mieszaniną cząsteczek o różnych efektach biologicznych, co prowadzi do zmienności parametrów antykoagulantu i obniżonej wydajności. Po czwarte, heparyna nie ma zdolności do dezaktywacji trombiny związanej ze skrzepem fibryny, co najwyraźniej wynika z zmian konformacyjnych zachodzących w cząsteczce trombiny podczas jej wiązania z fibryną, podczas gdy centrum wiązania trombiny z kompleksem heparyny-antytrombiny III staje się niedostępne. dla kontaktu. W procesie leczenia trombolitycznego uwalniana jest trombina, która jest związana ze skrzepem fibrynowym, wzrasta powstawanie trombiny, co jest jedną z przyczyn zakrzepicy. Leczenie dużymi dawkami heparyny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, którego przyczyną jest negatywny wpływ heparyny na czynność płytek krwi i zwiększenie przepuszczalności naczyń w wyniku leczenia heparyną.

W ostatnich latach powstała nowa klasa bezpośrednich antykoagulantów, klasa bezpośrednich (niezależnych od antytrombiny III, selektywnych, specyficznych) inhibitorów trombiny, których pierwowzorem była natywna hirudyna. Ponieważ w starożytnej Grecji użyto leczniczego celu pijawek (Hirudo medicinalis), działanie antykoagulacyjne śliny śliny zostało po raz pierwszy opisane przez J.Haycraft w 1884 roku. W 1955 r. F.Markwardt zdołał wyizolować w czystej postaci substancję zwaną "hirudyną", aw latach 80., po określeniu jej struktury chemicznej, stało się możliwe komercyjne wytwarzanie tego preparatu w hodowli drożdży przy użyciu metody rekombinacji DNA. Rekombinowana desulfatohirudyna (r-hirudyna CGP 39 393) jest identyczna z natywną i różni się tylko pod nieobecność grupy sulfo z tyrozyny w pozycji 63.

Dalsze badania, oparte na badaniu struktury hirudyny, doprowadziły do ​​powstania rodziny peptydów hirudynopodobnych (hirugenov i hirulinov). Argatroban, D-fenyloalanino-L-prolino-L-arginino-chlorometyloketon (PPACK) i pochodne boroargininy otrzymano syntetycznie.

W przeciwieństwie do heparyny działanie przeciwzakrzepowe bezpośrednich inhibitorów trombiny nie zależy od obecności antytrombiny III w osoczu krwi; czynnik płytkowy 4 i wątrobowa heparyna nie zmieniają swojej aktywności; nie wiążą się z białkami osocza, zapobiegają indukowanej przez trombinę aktywacji płytek krwi, skutecznie inaktywują trombinę związaną ze skrzepem fibryny, tj. mają bardziej selektywny wpływ na zakrzepicę.

Zatem bezpośrednie inhibitory trombiny w porównaniu z heparyną i jej analogami mają wiele ważnych zalet, które sprawiają, że stosowanie tych raczej drogich leków jest bardzo obiecujące (3-dniowy cykl dożylnej terapii hirudyną kosztuje więcej niż 1000 $) w leczeniu chorób lub stanów, gdy które leczenie heparyną nie jest wystarczająco skuteczne, na przykład w ostrym okresie zawału mięśnia sercowego, z niestabilną dławicą lub po PTCA.

Klasa bezpośrednich inhibitorów trombiny jest reprezentowana przez następujące leki: hirudyna, hirulog, oligopeptydy (PPACK, argatroban, trombostop, inogatran, ephegatran), hirugeny.

Celem tego przeglądu jest dostarczenie danych na temat możliwości zastosowania tych leków w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych.

Hirudyna jest polipeptydem zawierającym 65 reszt aminokwasowych o masie cząsteczkowej około 7000 d. Szybko łączy się z trombiną w stosunku 1: 1 w 2 ośrodkach: koniec karboksyny (COOH-) hirudyny blokuje centrum substratu cząsteczki trombiny (centrum wiązania fibrynogenu i płytek krwi z trombiną) oraz NH ₂ -domena wiąże się z aktywnym miejscem katalitycznym. Ponadto, pomiędzy cząsteczkami kompleksu hirudyna-trombina powstaje wiele dodatkowych kontaktów, w wyniku czego powstaje gęsty kompleks stechiometryczny. Połączenie hirudyny z trombiną jest niekowalencyjne, ale stała dysocjacji tego kompleksu jest bardzo mała. Kompleks krąży w krwioobiegu przez 4-6 godzin i jest wykorzystywany przez układ siateczkowo-śródbłonkowy. Hirudyna jest najsilniejszym i swoistym inhibitorem trombiny, nie hamuje aktywności innych proteaz serynowych układu krzepnięcia i fibrynolitycznego krwi (czynniki Xa, IX, kalikreina, aktywowane białko C, plazmin, tkankowy aktywator plazminogenu).

Optymalną drogą podawania hirudyny jest dożylna, domięśniowa i podskórna; wchłanianie leku przez podawanie doustne jest małe. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t _1/2 ) hirudyna, po pojedynczym bolusie dożylnego podawania od 40 minut do 3 godzin, a po podaniu podskórnym - 2 godziny, 95% podanego leku jest wydalane z moczem w postaci aktywnej. Aby kontrolować hirudynerapię, stosuje się czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT): gdy r-hirudyna jest podawana podskórnie w dawce od 0,1 do 0,75 mg / kg, wydłużenie APTT wynosi 1. 5-2 razy odnotowane po 30 minutach, stopień wydłużenia zależy od dawki leku, maksimum odnotowano między czwartą a szóstą godziną, a do 24 godziny - APTT powraca do poziomu początkowego, dożylnemu wlewowi hirudyny towarzyszy zależne od dawki wydłużenie APTT z osiągnięcie poziomu plateau po 30 minutach od rozpoczęcia terapii. Obecność APTT na poziomie plateau (brak dalszego zwiększenia APTT w odpowiedzi na zwiększenie dawki hirudyny) podczas wlewu dużej dawki wydaje się być skutkiem hamowania interakcji trombiny z trombomoduliną, co prowadzi do zmniejszenia aktywacji białka C. w osoczu, ale czułość tych parametrów i zakres zmian jest mniejsza niż czułość APTT, co wyklucza ich wykorzystanie do monitorowania. Parametry krzepnięcia powróciły do ​​poziomu początkowego po 8-18 godzinach od zatrzymania wlewu. Spowolnienie usuwania leku obserwowano u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zmniejszenie dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek.

W badaniu pilotażowym TIMI 5 u 246 pacjentów z ostrym zawałem serca leczonych aktywatorem tkankowym plazminenenu porównywano skuteczność dożylnej hirudyny i heparyny. U 61,8% pacjentów otrzymujących hirudynę w porównaniu z 49,4% (p = 0,07) na heparynie, z koronarografią (CAG) wykonano po 90 minutach oraz w przerwie między 18 a 36 godziną Perfuzja poziomu 3 w TIMI w tętnicy wieńcowej związanej z zawałem (odpowiedni przepływ krwi w przeciwnych kierunkach). W przypadku CAG wykonanego między 18. a 36. godziną, 97,8% pacjentów otrzymujących hirudynę i 89,2% osób otrzymujących heparynę miało tętnicę wieńcową związaną z zawałem serca (2 i 3 poziomy perfuzji w TIMI), p = 0,01. Reokluzję z powtarzanym CAG obserwowano u 6,7% pacjentów w grupie heparyny iu 1,6% pacjentów w grupie hirudyny (p = 0,07). Wśród pacjentów, u których 90 minut po trombolizie tętnica wieńcowa związana z zawałem pozostała zamknięta, późna reperfuzja (od 18 do 36 godzin od rozpoczęcia leczenia) obserwowano u 89% pacjentów otrzymujących hirudynę iu 40% pacjentów przyjmowanie heparyny (p = 0,05). W fazie szpitalnej śmierć i zawał serca rozwijały się częściej w grupie heparyny w porównaniu z pacjentami otrzymującymi hirudynę (16,7% i 6,8%, p = 0,02). Krwawienie (spontaniczne iw obszarze interwencji instrumentalnej) częściej obserwowano niewiarygodnie w grupie heparyny (23,3%, w porównaniu do hirudyny - 17,5%). Analiza wyników ujawniła bezpośredni związek między APTT a częstością powikłań krwotocznych, co pozwoliło na określenie dopuszczalnego APTTV do monitorowania kontroli hirudinotherapy nie więcej niż 100 sekund, optymalnie 60-85 sekund.

W badaniu TIMI 6 porównano skuteczność dożylnej hirudyny i heparyny u 193 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, u których do leczenia trombolitycznego zastosowano streptokinazę. Hirudynę podawano w dawkach 0,05, 0,1 i 0,2 mg / kg / godzinę. Na etapie szpitalnym najczęściej, u osób, które otrzymywały hirudynę w dawce minimalnej, najczęściej występowały: zgon, nie powracające choroby, ciężka niewydolność serca i wstrząs kardiogenny - u 21,6% pacjentów, najrzadziej (w 9,7%) u tych, którzy otrzymywali hirudynę w dawce 0,1 mg / kg / godzinę; w grupie heparyny - w 17,6% przypadków.

W wieloośrodkowym, angiograficznym, randomizowanym badaniu (Topol E. i Coll.) U 166 pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem mięśnia sercowego bez Q (ból dławicowy, charakterystyczne zmiany EKG w spoczynku, wykrycie zakrzepu w CAG), rekombinowana hirudyna jest znacznie bardziej skuteczna niż heparyna wspomaga rozpuszczanie zakrzepu i zapobiega powstawaniu skrzeplin w tętnicach wieńcowych (CAG prowadzono, gdy włączano pacjentów do badania, po 72 i 120 godzinach od rozpoczęcia infuzji środka przeciwzakrzepowego; takie parametry analizowano obszary zwężenia, takie jak powierzchnia przekroju naczynia, minimalny obszar przekroju poprzecznego, minimalna średnica światła i obszar zwężenia). Wzrost poziomu perfuzji w TIMI w piątym dniu terapii zaobserwowano u 25% pacjentów w grupie leczonej hirudyną iu 19% pacjentów w grupie heparyny. W grupie pacjentów leczonych hirudyną nie odnotowano żadnego przypadku "reaktywacji" niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 12-24 godzin po zakończeniu wlewu preparatu. Zawał mięśnia sercowego i destabilizacja dławicy piersiowej nie obserwowano istotnie częściej u pacjentów leczonych heparyną. 70% pacjentów w grupie otrzymującej hirudynę miało stabilne wskaźniki APTT (fluktuacje w ciągu 40 sekund) podczas całego okresu infuzji, podczas gdy w grupie heparyny takie wskaźniki obserwowano tylko u 16% pacjentów (p 0,2 ng / l

Leki przeciwzakrzepowe: niezbędne leki

Powikłania spowodowane zakrzepicą naczyń krwionośnych - główną przyczyną śmierci w chorobach układu krążenia. Dlatego w nowoczesnej kardiologii duże znaczenie ma zapobieganie rozwojowi zakrzepicy i zatorowości (okluzji) naczyń krwionośnych. Koagulacja krwi w najprostszej postaci może być przedstawiona jako interakcja dwóch układów: płytek krwi (komórek odpowiedzialnych za tworzenie się skrzepu krwi) i białek rozpuszczonych w osoczu krwi - czynników krzepnięcia pod działaniem którego tworzy się fibryna. Powstały skrzep składa się z konglomeratu płytek krwi splątanych w nici fibryny.

Stosuje się dwie grupy leków, aby zapobiec tworzeniu się skrzepów krwi: leki przeciwpłytkowe i antykoagulanty. Leki przeciwpłytkowe hamują tworzenie się skrzepów płytek krwi. Leki przeciwzakrzepowe blokują reakcje enzymatyczne prowadzące do tworzenia fibryny.

W naszym artykule rozważymy główne grupy leków przeciwzakrzepowych, wskazania i przeciwwskazania do ich stosowania, działania niepożądane.

Klasyfikacja

W zależności od miejsca zastosowania rozróżnia się antykoagulanty o działaniu bezpośrednim i pośrednim. Bezpośrednie antykoagulanty hamują syntezę trombiny, hamują tworzenie się fibryny z fibrynogenu we krwi. Pośrednie antykoagulanty hamują tworzenie czynników krzepnięcia krwi w wątrobie.

Bezpośrednie koagulanty: heparyna i jej pochodne, bezpośrednie inhibitory trombiny, a także selektywne inhibitory czynnika Xa (jeden z czynników krzepnięcia krwi). Pośrednie antykoagulanty obejmują antagonistów witaminy K.

1. Antagoniści witaminy K:
   • Phenindione (fenilin);
   • Warfaryna (warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Heparyna i jej pochodne:
   • Heparyna;
   • Antytrombina III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
   • Nadroparyna (fraxiparin);
   • Parnaparyna (Fluxum);
   • Sulodeksyd (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Bezpośrednie inhibitory trombiny:
   • Biwalirudyna (angiko);
   • Eteksylan dabigatranu (Pradax).
4. Selektywne inhibitory czynnika Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparynuks (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

Antagoniści witaminy K.

Pośrednie antykoagulanty są podstawą do zapobiegania powikłaniom zakrzepowym. Ich forma tabletki może być długo stosowana w warunkach ambulatoryjnych. Wykazano, że stosowanie pośrednich antykoagulantów zmniejsza częstość występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych (zawał serca, udar) w migotaniu przedsionków i obecności sztucznej zastawki serca.

Obecnie nie stosuje się fenyliny ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Sincumar ma długi okres działania i gromadzi się w organizmie, więc jest rzadko stosowany z powodu trudności w kontrolowaniu terapii. Najczęstszym lekiem z grupy antagonistów witaminy K jest warfaryna.

Warfaryna różni się od innych pośrednich antykoagulantów wczesnym efektem (10-12 godzin po spożyciu) oraz szybkim zaprzestaniem działań niepożądanych przy niższych dawkach lub wycofaniem leku.

Mechanizm działania jest związany z antagonizmem tego leku i witaminy K. Witamina K bierze udział w syntezie pewnych czynników krzepnięcia krwi. Pod wpływem warfaryny proces ten zostaje zakłócony.

Warfaryna jest przepisywana w celu zapobiegania tworzeniu się i wzrostowi zakrzepów krwi żylnej. Jest stosowany w długotrwałej terapii migotania przedsionków oraz w obecności skrzepliny wewnątrzsercowej. W tych warunkach znacznie zwiększa się ryzyko ataków serca i udarów związanych z zablokowaniem naczyń krwionośnych z odłączonymi skrzepami. Zastosowanie warfaryny pomaga zapobiegać tym poważnym powikłaniom. Lek ten jest często stosowany po zawale mięśnia sercowego w celu zapobieżenia powtórnej inwazji wieńcowej.

Po zastosowaniu sztucznych zastawek serca przyjmowanie warfaryny jest konieczne przez co najmniej kilka lat po operacji. Jest to jedyny antykoagulant stosowany w zapobieganiu powstawania skrzepów krwi na sztucznych zastawkach serca. Ciągle przyjmowanie tego leku jest konieczne w przypadku niektórych trombofilii, w szczególności zespołu antyfosfolipidowego.

Warfaryna jest przepisywana na rozszerzone i przerostowe kardiomiopatie. Chorobie tej towarzyszy rozszerzanie się jam serca i / lub przerost jej ścian, co stwarza warunki do powstania skrzeplin wewnątrzsercowych.

Podczas leczenia warfaryną należy ocenić jej skuteczność i bezpieczeństwo, monitorując INR - międzynarodowy współczynnik znormalizowany. Wskaźnik ten szacowany jest co 4 - 8 tygodni przyjmowania. W kontekście leczenia INR powinien wynosić 2,0 - 3,0. Utrzymywanie normalnej wartości tego wskaźnika jest bardzo ważne dla zapobiegania krwawieniu, z jednej strony, i zwiększonej krzepliwości krwi, z drugiej strony.

Niektóre pokarmy i zioła nasilają działanie warfaryny i zwiększają ryzyko krwawienia. Są to żurawina, grejpfrut, czosnek, korzeń imbiru, ananas, kurkuma i inne. Osłabić działanie antykoagulacyjne substancji leczniczej zawartej w liściach kapusty, brukselki, kapusty pekińskiej, buraków, pietruszki, szpinaku, sałaty. Pacjenci przyjmujący warfarynę, nie można odmówić przyjęcia tych produktów, ale brać je regularnie w małych ilościach, aby zapobiec nagłym fluktuacjom leku we krwi.

Działania niepożądane obejmują krwawienie, niedokrwistość, miejscową zakrzepicę, krwiak. Aktywność układu nerwowego może zostać zakłócona przez rozwój zmęczenia, bólów głowy, zaburzeń smaku. Czasami występują nudności i wymioty, bóle brzucha, biegunka, zaburzenia czynności wątroby. W niektórych przypadkach skóra ulega uszkodzeniu, pojawia się fioletowy kolor palców, parestezje, zapalenie naczyń i chilliness kończyn. Reakcja alergiczna może rozwinąć się w postaci świądu, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego.

Warfaryna jest przeciwwskazana w ciąży. Nie należy go przepisywać na żadne schorzenia związane z zagrożeniem krwawieniem (uraz, operacja, owrzodzenie narządów wewnętrznych i skóry). Nie należy go stosować w przypadku tętniaków, zapalenia osierdzia, infekcyjnego zapalenia wsierdzia, ciężkiego nadciśnienia tętniczego. Przeciwwskazaniem jest niemożność odpowiedniej kontroli laboratoryjnej ze względu na niedostępność laboratorium lub cechy osobowości pacjenta (alkoholizm, brak organizacji, psychoza starcza itp.).

Heparyna

Jednym z głównych czynników zapobiegających krzepnięciu krwi jest antytrombina III. Niefrakcjonowana heparyna wiąże się z nią we krwi i kilkakrotnie zwiększa aktywność jej cząsteczek. W wyniku tego reakcje mające na celu tworzenie się skrzepów krwi w naczyniach są tłumione.

Heparynę stosuje się od ponad 30 lat. Poprzednio podawano go podskórnie. Obecnie uważa się, że niefrakcjonowaną heparynę należy podawać dożylnie, co ułatwia kontrolę bezpieczeństwa i skuteczności terapii. Do podawania podskórnego zaleca się heparyny drobnocząsteczkowe, które omówimy poniżej.

Heparyna jest najczęściej stosowana w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym w ostrym zawale mięśnia sercowego, w tym podczas trombolizy.

Kontrola laboratoryjna obejmuje określenie czasu krzepnięcia częściowej tromboplastyny. Na tle leczenia heparyną po 24-72 godzinach powinno być 1,5-2 razy więcej niż początkowe. Konieczne jest również kontrolowanie liczby płytek we krwi, aby nie umknąć rozwoju małopłytkowości. Zazwyczaj leczenie heparyną trwa od 3 do 5 dni ze stopniowym zmniejszaniem dawki i dalszym usuwaniem.

Heparyna może powodować zespół krwotoczny (krwawienie) i małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek we krwi). Przy długotrwałym stosowaniu leku w dużych dawkach prawdopodobny jest rozwój łysienia (łysienie), osteoporozy i hipoaldosteronizmu. W niektórych przypadkach występują reakcje alergiczne, jak również wzrost poziomu aminotransferazy alaninowej we krwi.

Heparyna jest przeciwwskazana w zespole krwotocznym i trombocytopenii, wrzodzie żołądka i dwunastnicy, krwawieniach z dróg moczowych, zapaleniu osierdzia i ostrym tętniaku serca.

Heparyny drobnocząsteczkowe

Dalteparyna, enoksaparyna, nadroparyna, parnaparyna, sulodeksyd, bemiparyna są otrzymywane z niefrakcjonowanej heparyny. Różnią się one od tych ostatnich mniejszym rozmiarem cząsteczki. Zwiększa to bezpieczeństwo leków. Działanie staje się dłuższe i bardziej przewidywalne, więc stosowanie heparyn drobnocząstkowych nie wymaga kontroli laboratoryjnej. Można go wykonać za pomocą stałych dawek - strzykawek.

Zaletą heparyn drobnocząstkowych jest ich skuteczność przy podawaniu podskórnym. Ponadto mają znacznie mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego obecnie pochodne heparyny wypierają heparynę z praktyki klinicznej.

Heparyny drobnocząsteczkowe stosuje się w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym podczas operacji chirurgicznych i zakrzepicy żył głębokich. Są one stosowane u pacjentów, którzy są w łóżku i mają wysokie ryzyko takich powikłań. Ponadto leki te są szeroko przepisywane w niestabilnej dławicy piersiowej i zawale mięśnia sercowego.

Przeciwwskazania i działania niepożądane tej grupy są takie same jak w przypadku heparyny. Jednak nasilenie i częstotliwość skutków ubocznych jest znacznie mniejsza.

Bezpośrednie inhibitory trombiny

Zgodnie z nazwą bezpośrednie inhibitory trombiny bezpośrednio inaktywują trombinę. Jednocześnie hamują aktywność płytek krwi. Stosowanie tych leków nie wymaga monitorowania laboratoryjnego.

Biwalirudynę podaje się dożylnie w ostrym zawale mięśnia sercowego, aby zapobiec powikłaniom zakrzepowo-zatorowym. W Rosji ten lek nie został jeszcze wykorzystany.

Dabigatran (pradaksa) jest środkiem tabletkowanym do zmniejszania ryzyka zakrzepicy. W przeciwieństwie do warfaryny nie wchodzi w interakcje z pożywieniem. Trwają badania nad tym lekiem ze stałą formą migotania przedsionków. Lek jest dopuszczony do stosowania w Rosji.

Selektywne inhibitory czynnika Xa

Fondaparynuks wiąże się z antytrombiną III. Taki kompleks intensywnie dezaktywuje czynnik X, zmniejszając intensywność tworzenia skrzepliny. Jest mianowany podskórnie w ostrym zespole wieńcowym i zakrzepicy żylnej, w tym zatorowości płucnej. Lek nie powoduje małopłytkowości i nie prowadzi do osteoporozy. Laboratoryjna kontrola jego bezpieczeństwa nie jest wymagana.

Fondaparynuks i biwalirudyna są szczególnie wskazane u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dzięki zmniejszeniu częstości zakrzepów krwi w tej grupie pacjentów, leki te znacznie poprawiają rokowanie choroby.

Fondaparynuks jest zalecany do stosowania w ostrym zawale mięśnia sercowego. Nie można go stosować tylko w przypadku plastyki naczyń, ponieważ zwiększa to ryzyko powstawania zakrzepów w cewnikach.

Badania kliniczne inhibitorów czynnika Xa w postaci tabletek.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą niedokrwistość, krwawienie, ból brzucha, ból głowy, świąd, zwiększona aktywność aminotransferaz.

Przeciwwskazania - aktywne krwawienie, ciężka niewydolność nerek, nietolerancja składników leku i infekcyjne zapalenie wsierdzia.

Krasnojarski portal medyczny Krasgmu.net

Inhibitory bezpośredniej akcji trombiny. Leki przeciwtrombinowe są klasyfikowane jako bezpośrednie inhibitory trombiny (PIT) (działające bezpośrednio na cząsteczkę trombiny.

Bezpośrednie inhibitory trombiny bezpośrednio działają na aktywną trombinę, a tym samym hamują indukowane przez trombinę przejście fibrynogenu na fibrynę.

Bezpośrednie inhibitory trombiny (hirudyna i biwalirudyna) działają na wolną trombinę i trombinę związaną z fibryną.

BEZPOŚREDNIE INHIBITORY THROMBIN (BEZPOŚREDNIE ANTIKOAGULANTY DZIAŁANIA)

Antykoagulanty połączenie bezpośrednie przeciwzakrzepowe takie leki, które mają bezpośredni wpływ na działanie czynników krzepliwości krwi krążącej, w przeciwieństwie do leków przeciwzakrzepowych pośrednich, które hamują syntezę protrombiny i innych czynników koagulacji w wątrobie. Obiekt Ogólne aktualnie w użyciu bezpośrednich antykoagulantów jest ich zdolność do hamowania aktywności enzymatycznej trombiny (czynnik lub PA), który jest znany odgrywać kluczową rolę w zakrzepicy. Zatem, zgodnie z głównym mechanizmem działania przeciwzakrzepowego, wszystkie bezpośrednie antykoagulanty można uznać za inhibitory trombiny.

Klasyfikacja bezpośrednich antykoagulantów

Istnieją dwie główne grupy bezpośrednich antykoagulantów w zależności od tego, jak hamują one aktywność trombiny. Pierwsza grupa zawiera heparynę, jej pochodne i niektórych innych glukozaminoglukanów (dermatanu i heparanu), które są zdolne do hamowania aktywności trombiny tylko w obecności kofaktora osocza, a zwłaszcza antytrombiny III. Są to tak zwane inhibitory trombiny zależne od antytrombiny III, lub innymi słowy, pośrednie inhibitory trombiny.

Inną grupę stanowią bezpośrednie przeciwzakrzepowe hirudyny jego syntetyczne analogi (hirugen, hirulog i in.), A niektóre z tych oligopeptydów (PPACK, argatrobanu, itd.), Które neutralizują trombiny bezpośrednie wiązanie do aktywnego środka. Tę grupę nazywa się bezpośrednie przeciwzakrzepowe antytrombiny III-niezależnych inhibitory trombiny lub prosto (selektywne) specyficzne inhibitory trombiny.

Tak więc, zgodnie z nowoczesnymi koncepcjami, istnieją dwie grupy bezpośrednio działających przeciwzakrzepowych, różniących się mechanizmem działania lub inhibitorami trombiny:

1) zależne od antytrombiny III i 2) niezależnie od antytrombiny III (tabela 1).

Tabela 1. Klasyfikacja bezpośrednio działających antykoagulantów

I. Inhibitory trombiny zależne od antytrombiny III

Normalne (standardowe, niefrakcjonowane) heparyna Heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (frakcjonowane):

dalteparin (fragmin, tedelparin)

Enoxaparin (Clexane, Lovenox) itp.

Heparinoid danaparoid (lomoparyna, organaran) i inne.

Ii. Niezależne inhibitory trombiny niezależne od trombiny

Hirudyna (natywna i rekombinowana)

PACK (keton d-fenyloalanino-1-propylo-l-arginylowy)

Inhibitory trombiny zależne od antytrombiny III są chemicznie powiązane z glikozoaminoglikanami, tj. Są to rodzime sulfonowane mukopolisacharydy, które są szczególnie obfite w płucach, jelitach i wątrobie zwierząt. Głównymi glikozoaminoglikanami są heparyna, siarczan heparanu, siarczan dermatanu,

lnooitiny A i C, keratany. Posiadają tylko własności przeciwzakrzepowe heparyny, siarczan heparanu i dermatan, koto-Pye tylko glikozaminoglikanamy zawierający nie tylko glukuronowego ale iduronowego kwasu. Ani chondroityny, ani keratyty nie wykazują znaczącej aktywności przeciwzakrzepowej.

Stwierdzono, że nasilenie aktywności przeciwzakrzepowej glikozaminoglikanów w dużej mierze zależy od trzech czynników: zawartość iduronowego kwasowe heksozoaminy (glukozoaminy lub galaktozoaminy) i masy cząsteczkowej. Najbardziej aktywne glikozoaminoglikanu jest heparyna, w której ponad 90% reszt kwasu uronowego reprezentowany kwas iduronowy w połączeniu z glukozaminą. W heparanie dominuje kwas glukuronowy (70-80%) w połączeniu z glukozaminą. Działanie przeciwzakrzepowe heparyny i siarczanu heparanu jak zależy od obecności antytrombiny III w osoczu krwi, jednak, nasilenie tego zjawiska jest znacznie mniejsza niż heparyna. Podczas heparanu nie stosuje się w praktyce klinicznej, zdawać sobie sprawę z jej właściwości fizycznych i chemicznych, jest konieczne, ponieważ jest on głównym składnikiem heparyny o niskiej masie cząsteczkowej danaparoid, produkowany przez „Organon” (Holandia).

W dermatanie dominującym kwasem uronowym jest kwas iduronowy (90-95%), ale heksozamina w nim (w przeciwieństwie do heparyny i heparanu) nie jest reprezentowana przez glukozaminę, ale przez galaktozaminę. Masa cząsteczkowa siarczanu dermatanu jest większa niż heparyna i wynosi około 25 000 daltonów (D). Te właściwości fizykochemiczne dermatanu, najwidoczniej, wyjaśniają osobliwości mechanizmu jego działania przeciwzakrzepowego. Jako antykoagulant dermatan jest ponad 70 razy słabszy niż heparyna, jeśli porównamy je pod względem ich działania, na czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT). Jednak w przeciwieństwie do heparyny dermatan tylko inaktywuje trombinę, ale nie czynnik Xa, a jej aktywność antytrombiny zależy od obecności kofaktora heparyny II, a nie od antytrombiny III. Ponadto dermatan ma wyjątkową zdolność do hamowania powstawania trombiny, a nie tylko ją inaktywuje, tak jak heparyna czy heparyna. Zainteresowanie badaniem dermatanu wynika głównie z dwóch okoliczności. Po pierwsze, w doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że dermatat podawany w tej samej dawce antykoagulacyjnej jest znacznie mniej powszechny niż heparyna, co powoduje powikłania krwotoczne. Po drugie, siarczan dermatanu jest jednym ze składników obiecującego leku przeciwzakrzepowego, sulodekidu, wytwarzanego przez Alfa Wassermann (Włochy).

W literaturze, glikozoaminoglikany różniące się od heparyny właściwościami przeciwzakrzepowymi - siarczan heparanu i siarczan dermatanu - są czasami nazywane heparinoidami.

W momencie inhibitorów trombiny antytrombiny III-zależnych, jak preparaty przeciwzakrzepowe są stosowane konwencjonalne (standard, nefraktsio-nirovany), heparynę o małej masie cząsteczkowej (frakcjonowana) heparyna (enoksiparin, fraksiparin, dalteparyny et al.), A niskie heparynoidowe masie cząsteczkowej danaparoid preparat łączony suloleksid.

Heparyna

Heparyna otworzył amerykański student medycyny J. McLean w 1916 roku, jest on glikozaminoglikanie składające się z kilku łańcuchów siarczanowano mukopolisa-Harida różną długość i masę cząsteczkową. Masa cząsteczkowa poszczególnych frakcji komercyjnych preparatów heparyny jest bardzo różna - od 3000 do 40 000 D, średnio około 15 000 D.

Heparyna jest wytwarzana głównie przez komórki tuczne (komórki tuczne) znajdujące się we wszystkich tkankach organizmu:

jego największe stężenie występuje w płucach, jelitach i wątrobie. Do klinicznego zastosowania heparyna jest otrzymywana z błony śluzowej świni i płuc bydła (byka). Określono pewne różnice w aktywności biologicznej preparatów heparyny świńskiej i bydlęcej. Do neutralizacji bydlęcego pochodzenia heparyny potrzeba więcej siarczanu protaminy, prawdopodobnie dlatego, że ten preparat zawiera więcej chondroityny niż heparyna śluzówkowa jelita wieprzowego Wpływ heparyny świńskiej na inaktywację czynnika Xa jest bardziej wyraźny i dłuższy niż efekt heparyny bydlęcej. Ponadto, najprawdopodobniej leki pochodzenia wieprzowego mają mniejszy wpływ na rozwój małopłytkowości niż leki pochodzenia bydlęcego (według danych podsumowujących, odpowiednio 5,8 i 15,6% pacjentów).

Istnieją różne sole heparyny (sodu, wapnia, potasu, magnezu, baru). Najczęściej stosowane sole sodowe i wapniowe heparyny. Na podstawie wyników kilku badań sugerują, że skuteczność kliniczna tych dwóch heparyny soli jest praktycznie identyczny, ale krwiak w dziedzinie administracji, według niektórych doniesień, obserwuje się w 3,6% z użyciem heparyny sodowej i 4,5% - przy podawaniu jego sól wapniowa.

Ze względu na to, że handlowe preparaty zwykłej heparyny różnią się pochodzeniem, stopniem oczyszczenia i zawartością wody, ich dawki powinny być wyrażone nie w miligramach, ale w jednostkach międzynarodowych (ED).

Mechanizm działania przeciwzakrzepowego heparyny jest dobrze zbadany i polega na hamowaniu aktywności trombiny, która katalizuje konwersję fibrynogenu do fibryny i niektórych innych reakcji w układzie hemostazy. W 1939 r. K. Brinkhous i in. wykazali, że aktywność antytrombiny heparyny zależy od obecności białka osocza, poprzednio nazywanego kofaktorem heparyny, a teraz nazywa się to antytrombiną III. Antytrombina III to alfa2-globulina o masie cząsteczkowej 65 000 D, jest syntetyzowana w wątrobie i w nadmiarze w osoczu krwi. Gdy heparyna wiąże się z antytrombiną III, w jej cząsteczce zachodzą zmiany konformacyjne, które umożliwiają jej szybsze łączenie się z aktywnym centrum trombiny i innych proteaz serynowych (koagulacja czynnika IXa, Xa, Xla i CPA, kalikreina i plazmina). Tak więc, heparyna hamuje zakrzepicę, przyczyniając się do inaktywacji trombiny przez jej fizjologiczny inhibitor antytrombiny III. Tak więc wykazano, że w obecności heparyny inaktywacja trombiny przez antytrombinę III jest przyspieszana około 1000 razy.

Ostatnio odkryto drugi inhibitor trombiny zależny od heparyny, który różni się od antytrombiny III i został nazwany kofaktorem II heparyny. Kofaktor heparyny II ma mniejsze znaczenie dla przejawienia działania przeciwzakrzepowego heparyny, ponieważ neutralizuje trombinę tylko przy wysokich stężeniach heparyny w osoczu.

Spośród enzymów układu krzepnięcia krwi, trombina (czyli czynnik IIa) i czynnik Xa są najbardziej wrażliwe na inaktywację kompleksu heparyna-antytrombina III. Różne frakcje heparyny mają nierówną aktywność biologiczną. Podczas gdy frakcja heparyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym w równym stopniu hamuje aktywność zarówno trombiny, jak i czynnika Xa, jego frakcje o niskiej masie cząsteczkowej (masa cząsteczkowa mniejsza niż 7000 D) mogą neutralizować tylko czynnik Xa.

Oprócz inaktywacji trombiny i innych proteaz serynowych heparyna ma działanie hipolipidemiczne, hamuje proliferację i migrację komórek śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczynia. Hipolipidemiczny wpływ heparyny jest związany z jej zdolnością do aktywacji lipazy lipoproteinowej - enzymu, który hydrolizuje trójglicerydy tworzące chylomikrony i lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości. Poprzez hamowanie proliferacji i migracji komórek mięśni gładkich, heparyna może potencjalnie spowolnić progresję zmian miażdżycowych, tj. długotrwałe stosowanie ma działanie anty-aterogenne.

Wpływ heparyny na agregację płytek jest niejednoznaczny. Z jednej strony, poprzez inaktywację trombiny, może zmniejszyć lub zapobiec agregacji płytek. Z drugiej strony, heparyna jest zdolna do wzmocnienia agregacji płytek spowodowanej przez inne induktory (poza trombiną), a ta właściwość w pewnym stopniu zależy od masy cząsteczkowej - zdolność do powodowania agregacji płytek jest mniej wyraźna we frakcjach heparyny z krótkimi łańcuchami mukopolisacharydowymi i niską masą cząsteczkową. że frakcje heparyny o wysokiej masie cząsteczkowej mają dwa aktywne miejsca: jeden do wiązania z antytrombiną III, drugi do reakcji z błoną płytkową, podczas gdy ich frakcje o niskiej masie cząsteczkowej ma tylko jeden, powinowactwo wiązania antytrombiny III.

W latach 80. zaczęły pojawiać się doniesienia, że ​​heparyna może poprawić krążenie oboczne u zwierząt z niedokrwieniem mięśnia sercowego. Ten sam efekt w krążeniu obocznym wywiera długotrwałe niedokrwienie mięśnia sercowego, które u zwierząt spowodowane jest częściowym podwiązaniem tętnicy wieńcowej, au ludzi może być powtórzone za pomocą powtarzających się ćwiczeń fizycznych.

Wykazano synergizm działania heparyny i niedokrwienia mięśnia sercowego na rozwój krążenia obocznego u pacjentów z IHD ze stabilną dławicą wysiłkową. Jednak do niedawna przeciwdokrwienne działanie długotrwałej terapii heparyną praktycznie nie było stosowane w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ w celu uzyskania efektu klinicznego zwykłą heparynę podawano kilka razy dziennie przez kilka tygodni.

I tylko po pojawieniu się heparyn drobnocząstkowych, które można podawać 1 raz dziennie, można udowodnić, że u ludzi terapia heparynowa i ćwiczenia mają synergistyczny wpływ na krążenie oboczne. Hipolipidemiczny wpływ heparyny stał się możliwy w praktyce klinicznej w leczeniu choroby niedokrwiennej serca i innych klinicznych postaci miażdżycy tętnic z powodu rozwoju grupy przeciwodłapiastych heparynowych serii sulodeksydów, które w przeciwieństwie do innych heparyn i heparynoidów mogą być podawane doustnie przez długi czas.

Przez wiele lat uważano, że heparyna i inne glikozoaminoglikany nie są wchłaniane w przewodzie żołądkowo-jelitowym, ponieważ zwierzęta nie wykazały zauważalnych zmian w parametrach krzepnięcia krwi nawet po podaniu dużych dawek zwykłej heparyny w środku. W latach 80. XX w. Stwierdzono, że zarówno heparyna, jak i inne glikozoaminoglikany są dość dobrze wchłaniane w żołądku i jelitach, i najwyraźniej wchłanianie glikozoaminoglikamin. jest procesem pasywnym. Inną rzeczą jest to, że w procesie wchłaniania heparyny, gdy jest ona w kontakcie z błoną śluzową przewodu pokarmowego, następuje częściowe odsiarczanie znacznej części połkniętej dawki leku. W wyniku częściowej odsiarczania heparyny w przewodzie żołądkowo-jelitowym jego aktywność przeciwzakrzepowa jest zmniejszona. Ale co najważniejsze, heparyna odsiarczana traci powinowactwo do błon komórkowych śródbłonka, a większość pozostaje w krwioobiegu. Heparyna krążąca we krwi jest łatwo wychwytywana przez wątrobę, gdzie jest niszczona przez działanie heparynazy i częściowo wydalana przez nerki w postaci niezmienionej lub zdepolimeryzowanej. Tak więc, przyjmując normalną lub niskocząsteczkową heparynę doustnie, w wyniku częściowej desulfacji, jej aktywność przeciwzakrzepowa jest zmniejszona, a wydalanie z organizmu jest znacznie przyspieszone. Dlatego do leczenia heparyną doustną konieczne było stworzenie specjalnej farmaceutycznej postaci heparyny, która przyspieszyłaby jej wchłanianie, a tym samym zmniejszyła stopień jej odsiarczania. Takie postaci dawkowania heparyny do podawania doustnego w latach 80.-90. Wytworzono w USA, Japonii, Niemczech i we Włoszech, jednak z nieznanych przyczyn tylko lek sulodeksyd znalazł kliniczne zastosowanie.

Pomimo pojawienia się w ostatnich latach różnorodnych leków przeciwzakrzepowych, obszar kliniczny zwykłej heparyny pozostaje dość szeroki: profilaktyka i leczenie zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, leczenie ostrej PE, niestabilna dławica piersiowa ostrego zawału mięśnia sercowego, zakrzepica obwodowa, udar niedokrwienny (zatorowo-zakrzepowy) i niektóre inne choroby i warunki. W celach profilaktycznych heparyna jest szeroko stosowana u pacjentów ortopedycznych, chirurgicznych, neurologicznych i terapeutycznych o wysokim ryzyku wystąpienia zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych (i, w konsekwencji, zatorowości płucnej), u pacjentów poddawanych hemodializie, a także podczas zabiegów chirurgicznych przy użyciu krążenia pozaustrojowego ( Tabela 7).

W celach terapeutycznych leczenie heparyną jest zwykle stosowane w przypadkach, w których leczenie trombolityczne jest nieskuteczne (na przykład z niestabilną dławicą piersiową) lub nie jest dostępne.

Obecnie istnieją trzy sposoby przepisywania prawidłowej heparyny: 1) podskórnie; 2) dożylne przerywane; 3) ciągłe podawanie dożylne.

Podskórne podawanie heparyny w małych lub średnich dawkach, z reguły, stosuje się w celach profilaktycznych. Małe dawki heparyny (10 000-15 000 jm / dobę) są przepisywane w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, aw konsekwencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów o ogólnym profilu chirurgicznym. Pierwszą dawkę heparyny (5000 jm) podaje się 2 godziny przed operacją, następnie podaje się 5000 jm co 8 lub 12 godzin przez okres do 7 dni i pożądane jest, aby przez pierwsze 2 dni od początku pełnego odzyskania aktywności motorycznej pacjenta. Niektórzy chirurdzy ograniczają się do podskórnego podawania 3500 IU heparyny 3 razy dziennie. Monitorowanie terapii małymi dawkami heparyny nie jest wymagane, chyba że pacjent ma wskazanie w przeszłości na skazę krwotoczną.

Tabela 2 Główne wskazania do wyznaczenia heparyny w kardiologii

1. Ostra PEH (leczenie)

2. Niestabilna dławica piersiowa (leczenie)

3. Zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych (zapobieganie i leczenie)

4. Ostry zawał mięśnia sercowego (dodatek do leczenia trombolitycznego, zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z wysokim ryzykiem)

5. Balonowa angioplastyka wieńcowa (zapobieganie reokluzji w pierwszych godzinach lub dniach)

6. Przejściowy wypadek naczyniowo-mózgowy (leczenie w przypadku nieskuteczności aspiryny i innych leków)

7. Ostry udar zakrzepowo-zatorowy pochodzenia kardiogennego (leczenie, na przykład pacjentów z migotaniem przedsionków lub protezami zastawek serca)

8. Inne zakrzepice tętnicze i żylne (leczenie i profilaktyka)

Podskórne podawanie średnich dawek heparyny (10000-15,000 jm co 12 godzin lub 7 000-10 000 jm co 8-10 dni pod kontrolą APTT jest zwykle stosowane profilaktycznie u pacjentów ortopedycznych, ginekologicznych lub urologicznych z wysokim ryzykiem rozwoju zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych. Średnie dawki heparyny są przepisywane pacjentom po operacji, ale niektórzy chirurdzy zalecają wstrzyknięcie podskórnie 5000 ton leku na 2 godziny przed operacją.

W celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, średnie dawki heparyny są przepisywane jako 3-10-dniowy cykl po zakrzepicy żylnej lub w ostrym okresie zawału mięśnia sercowego.

Wyniki niedawno zakończonych badań nie wykluczają skuteczności terapeutycznej heparynoterapii w postaci iniekcji podskórnych pod kontrolą APTT z niestabilną dławicą piersiową i zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych. Tak więc D. Hirsch i wsp. (1996) zastosowali iniekcje podskórne zwykłej heparyny do wstępnego leczenia zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych. Pierwsza dawka heparyny wynosiła 500 j./kg na dzień w postaci 3 wstrzyknięć (167 kD / kg każda) w odstępie 8 h. Wstrzyknięcia heparyny podawano w 6-14 i 22 godzinie, pobierano krew w celu określenia APTT w środku przedziału dawka-dawka, t. e. po 2, 10 i 18 godzinach. W celu dobrania dawki heparyny, w zależności od wielkości APTT, zastosowano nomogram pokazany w Tabeli 2. 3

Inhibitory trombiny

Inhibitory trombiny są stosowane we współczesnej medycynie do rekonwalescencji po operacjach sercowo-naczyniowych, głównie po operacjach pomostowania tętnic wieńcowych.

W okresie regeneracji po zabiegu gwałtownie wzrasta ryzyko zakrzepicy, która może być śmiertelna z powodu zablokowania dużych i ważnych dróg krwionośnych.

Aby zapobiec powikłaniom lub śmierci związanej z zakrzepicą, specjaliści stosują różne pośrednie inhibitory trombiny. Zapobiegają wytwarzaniu tej substancji, nie pozwalając jej zamknąć naczynia krwionośne i doprowadzić do ograniczenia siły serca lub płuc.

Jednak klasa pośrednich antykoagulantów jest przestarzała. Niniejszy artykuł koncentruje się na obecnej generacji terapii zakrzepowych, które są bardziej selektywne.

Wady tradycyjnych antykoagulantów

Od czasu wynalezienia chirurgii wieńcowej, a tym samym rozprzestrzeniania się zakrzepicy, stosowano pośrednie antykoagulanty. Oparte są na działaniu heparyny i heparynoidów.

Ta klasa leków, choć pomaga w walce z produkcją płytek krwi, zapobiegając tworzeniu się skrzepów krwi, a jednocześnie ma wiele wad.

Wyróżnia się następujące wady klasy heparyny:

1. Leki będące bezpośrednimi inhibitorami trombiny nie są w stanie wpływać na płytki krwi związane ze skrzepem fibryny. Prowadzą do zniszczenia skrzepu, ale nie mają czasu na wyeliminowanie samych niebezpiecznych komórek. W rezultacie wskazane płytki krwi są uwalniane i mogą prowadzić do ponownego zamknięcia naczynia. Aby zapobiec powikłaniom, po użyciu heparyny pacjent musi być uważnie monitorowany przez pewien czas.
2. Heparyna nie działa dobrze, jeśli pacjent ma upośledzoną produkcję antytrombiny III przez organizm. Takie odchylenie może wystąpić jako dziedziczna, a u wielu pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi jest przejściowy, spowodowany długotrwałym leczeniem za pomocą leków heparynowych. W związku z tą cechą heparyna może w ogóle nie wyeliminować istniejących zakrzepów krwi.
3. Niektóre białka osocza zawarte w ludzkim ciele znacznie zmniejszają efekt użycia przestarzałej klasy koagulantów.

Wszystkie te niedociągnięcia prowadzą do tego, że pomimo nowoczesnych metod leczenia przeciwzakrzepowego, prawdopodobieństwo zgonu po poważnych interwencjach chirurgicznych w obszarze serca utrzymuje się na poziomie 25-50%.

Aby zmniejszyć tę liczbę, specjaliści w dziedzinie medycyny i farmacji przez długi czas opracowali bardziej zaawansowane analogi.

W 1955 r. Można było stworzyć bezpośrednie leki przeciwzakrzepowe bez tych niedoborów, ale ich pełne wykorzystanie rozpoczęło się dopiero na przełomie lat 2000.

Obecna generacja inhibitorów trombiny: skład i funkcje aplikacji

Nowy bezpośredni inhibitor trombiny jest oparty na działaniu natywnej (to jest naturalnej) hirudyny. Jest to substancja zawarta w ślinie niektórych gatunków pijawek.

W XX wieku, za pomocą technik DNA, udało się stworzyć zmodyfikowaną sztuczną hirudynę, która nie różni się od naturalnej. Następnie substancja zaczęła doświadczać w warunkach laboratoryjnych.

Hirudin wykazał następujące pozytywne właściwości podczas stosowania bezpośrednich leków hamujących trombinę jako leków:

1. Możliwość narażenia na trombinę związaną z fibryną. Teraz nawet płytki krwi znajdujące się w skrzeplinach fibryny zatrzymują swój negatywny wpływ na naczynia, nie zwalniają i nie prowadzą do powtarzającej się zakrzepicy.
2. Działanie leków nie zależy od stanu pacjenta. Nawet jeśli słabo wytwarza antytrombinę typu trzeciego z powodu dziedzicznej predyspozycji lub efektów terapii, hirudyna przyczynia się do hamowania trombiny w tym samym stopniu.
3. Nawet przy obecności białek osocza hirudyna kontynuuje swoje działanie, ponieważ nie wiąże się z nimi, jak heparyna.

Tak więc nowa generacja leków ma bezpośredni skutek i może selektywnie działać na wszystkie źródła trombiny, w tym ukryte, związane ze skrzepami fibryny. Przy stosowaniu tego typu substancji ryzyko zgonu z powodu powtarzającej się zakrzepicy zmierza do zera.

Wady nowoczesnych środków

Nowa generacja leków, które nazywane są bezpośrednimi inhibitorami trombiny, ma jedną zasadniczą wadę - wysoki koszt. Przebieg terapii trwający 3 dni (średni okres powrotu do zdrowia w przypadku zakrzepicy) będzie kosztować instytucję medyczną 1000 $.

Chociaż koszt kursu jest wysoki, w rzeczywistości koszty kliniki medycznej przy stosowaniu hirudyny i jej analogów mogą być niższe niż w przypadku heparyny.

Wynika to z faktu, że po podaniu preparatów hirudyny powikłania występują rzadziej, prawie nigdy nie pojawia się konieczność powtarzania leczenia.

Heparyna nie zmniejsza ryzyka wystąpienia zakrzepicy, a po jej zastosowaniu pacjent może ponownie cierpieć na niedrożność naczyń krwionośnych. Radzenie sobie z tymi komplikacjami czasami okazuje się droższe niż początkowo przy użyciu hirudyny.

Cechy hirudyny i jej analogów

Istnieje kilka głównych leków nowej generacji, które są bezpośrednimi inhibitorami trombiny. Jest to nie tylko sztuczna heparyna, ale także jej pochodne, a także syntetyczne analogi.

Wszystkie związki różnią się stopniem działania, nasileniem działań niepożądanych, ryzykiem ponownego zakrzepicy. Poniżej przedstawiono cztery główne substancje, z których niektóre są aktywnie stosowane jako pierwotna lub uzupełniająca terapia zakrzepicy.

Hirudin

Hirudyna uważana jest za najlepszy inhibitor trombiny. Wywiera specyficzny wpływ na tę substancję: zapobiegając wytwarzaniu trombiny i niszcząc istniejące skrzepy, hirudyna nie wpływa na podobne cząsteczki kompozycji.

Z tego powodu zdolność koagulacji krwi nie jest zmniejszona, a pacjent nie cierpi z powodu zwiększonego krwawienia wewnętrznego lub zewnętrznego.

Lek można stosować doustnie, ale w tym przypadku efekt będzie prawie niewidoczny. Wprowadzenie żyły do ​​mięśni lub pod skórą jest optymalne.

Ze względu na obecność kilku aplikacji, narzędzie jest odpowiednie dla wielu typów pacjentów, w tym z alergiami skórnymi lub problemami mięśni.

Lek pozostaje we krwi do 6 godzin, chociaż średnio jego działanie utrzymuje się przez 4 godziny. Działanie staje się zauważalne w ciągu pół godziny po podaniu. Po 8-18 godzinach wartości trombiny powracają do normy, podczas gdy ryzyko zakrzepicy ustępuje.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek muszą zmniejszyć dawkę leku, ponieważ z powodu niewydolności nerek hirudyna jest wolniej usuwana z organizmu.

Hirugen

Hirugen jest syntetycznym analogiem hirudyny. Chociaż wyróżnia się zdolnością do zapobiegania zatykaniu się naczyń krwionośnych trombiną i nie zaburza krzepnięcia krwi, substancja ma niską skuteczność.

Stopień walki z trombiną jest niski i według ekspertów może być niewystarczający, aby uratować życie pacjenta. Z tego powodu hirugen nie jest stosowany w praktyce medycznej. Substancja nie przeszła nawet testów klinicznych.

Hirulog

Hirulog to białko pochodzenia sztucznego. Skuteczność tej substancji zależy od dawki, co pozwala dostosować działanie związku na charakterystykę krwi.

Substancja, o której mowa, jest o 30% skuteczniejsza niż heparyna. W badaniach klinicznych stwierdzono, że związek w 77% przypadków powoduje poprawę stanu pacjenta z zawałem mięśnia sercowego 90 minut po podaniu. Przy podobnym zastosowaniu heparyna pomaga tylko w 47% wszystkich przypadków.

Hirulog może powodować zwiększone krwawienie, ale są one dwa razy rzadsze niż w przypadku tradycyjnej heparyny.

Komplikacje po wprowadzeniu syntetycznego analogu hirudyny występują tylko w 3% przypadków, podczas gdy heparyna podaje 11% przy podawaniu bolusa. Mówimy o komplikacjach typu krwotocznego.

Niestety, oprócz nich, chirurg może również powodować krwiomocz i poważne krwawienie, które wymaga transfuzji krwi. Chociaż częstotliwość występowania ostatniego efektu ubocznego wynosi tylko 3,7 procent.

Argatroban

Argatroban jest polipeptydem. Jest to odwracalny inhibitor trombiny. Badania przeprowadzone na ochotnikach wykazały, że substancja jest dobrze tolerowana przez pacjentów, a dostosowywanie jej dawek może zwiększać lub zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe.

Lek podaje się dożylnie. Czas jego działania wynosi 1 godzinę. Pomimo faktu, że substancja hamuje wytwarzanie trombiny, która jest odpowiedzialna za krzepnięcie krwi, nie ma wzrostu krwawienia po zastosowaniu.

U pacjentów z dławicą piersiową lek może zmniejszać poziom fibrynogopeptydu i eliminować ból. Jednak w 23% przypadków u pacjentów wystąpił drugi atak dławicy piersiowej, co wiąże się z zastosowaniem dużych dawek agratrobanu.

W zawale mięśnia sercowego argatroban wykazał lepsze wyniki niż heparyna. Podczas gdy heparyna powoduje ciężkie krwawienie u co dziesiątego pacjenta, niskie dawki danej substancji powodują również tylko 2,6% przypadków, czyli prawie 4 razy mniej.

Substancja ta jest zwykle stosowana jako dodatek do leczenia heparyną. Pozwala to zmniejszyć dawkę tego ostatniego i zmniejszyć prawdopodobieństwo niebezpiecznego krwawienia.

Leki przeciwzakrzepowe należy dobierać w zależności od stanu pacjenta, biorąc pod uwagę możliwe powikłania i skutki uboczne. Zaleca się stosowanie inhibitorów trombiny nowej generacji w przypadkach, gdy istnieje prawdopodobieństwo zmniejszenia skuteczności heparyny, a także w przypadku szczególnie ciężkiego stanu pacjenta.

Terapia powinna również uwzględniać prawdopodobieństwo wystąpienia zakrzepicy. Jeśli przekracza określoną wartość, lekarze muszą przejść na bezpośrednie antykoagulanty.

Zastosowanie bezpośrednich inhibitorów trombiny stopniowo rośnie. Będą coraz częściej zlecane, a to obniża cenę leków.